Myasthenia gravis - Hoito

Myasthenian hoitoon kuuluu oireenmukainen hoito asetyylikoliiniesteraasin estäjillä ja hoito, jolla pyritään muuttamaan taudin luonnollista kulkua (tymektomia, immunosuppressio kortikosteroideilla, atsatiopriinilla ja/tai siklosporiinilla, plasmafereesi, laskimonsisäinen immunoglobuliini). Vaikka tietämys myasthenian patogeneesistä epäilemättä auttaa selittämään näiden hoitojen hyödyllisiä vaikutuksia, valitettavasti ei ole olemassa laajoja, kaksoissokkoutettuja, kontrolloituja tutkimuksia, joissa voitaisiin määrittää, mikä hoito sopii parhaiten tietylle potilaalle tiettynä ajankohtana. Tämän seurauksena eri asiantuntijat suosittelevat erilaisia myasthenian hoito-ohjelmia.

Antikolinesteraasilääkkeet voivat lisätä lihasvoimaa pidentämällä AChR:n puoliintumisaikaa hermo-lihasliitoksessa, mikä lisää todennäköisyyttä, että välittäjäaine pystyy ylittämään laajentuneen synapsiraon ja vuorovaikuttamaan lihaskalvolla olevien AChR:ien vähentyneen määrän kanssa. Pyridostigmiini on yleisimmin käytetty asetyylikoliesteraasin estäjä. Hoito aloitetaan yleensä 60 mg:n annoksella, jota annetaan enintään 4–6 kertaa päivässä. Saatavilla on myös 180 mg pyridostigmiinia sisältävä pitkävaikutteinen muoto, jota annetaan yleensä nukkumaan mennessä lihasvoiman ylläpitämiseksi aamun tunteina ja jotta potilas voi niellä aamuannoksen. 60 mg:n annoksen farmakologinen vaikutus alkaa 30–60 minuutin kuluttua ja saavuttaa huippunsa 2–3 tunnin kuluttua, minkä jälkeen se heikkenee 2–3 tunnin kuluessa. Lihasten herkkyys lääkkeelle vaihtelee, joten niiden voiman lisäämiseksi lääkkeen annosta ja antotiheyttä on lisättävä. Lääkettä on kuitenkin harvoin tarpeen ottaa yli 120 mg:n annoksella useammin kuin 3 tunnin välein. On tärkeää huomata, että asetyylikoliesteraasin estäjän annoksen nostamisen myötä voima voi lisääntyä joissakin lihaksissa, kun taas toisissa se voi heikentyä. Hoitojakson aikana on seurattava tarkasti, ettei tiettyjen lihasryhmien toiminnan paranemiseen liity hengitystoiminnan heikkenemistä, jota on seurattava erityisen huolellisesti. Asetyylikoliesteraasin estäjien sivuvaikutuksia ovat ripuli, kivuliaat kouristukset ja lisääntynyt keuhkoputkien eritys, joista useimmat ovat helposti korjattavissa. Koska asetyylikoliesteraasin estäjät parantavat vain oireita, ne yhdistetään usein immunosuppressiiviseen hoitoon, mikä vaikuttaa taudin kulkuun.

Kortikosteroideilla on epäilemättä positiivinen vaikutus myastheniaan, mutta asiantuntijoiden keskuudessa ei ole yksimielisyyttä niiden optimaalisesta käyttötavasta. Kortikosteroidien terapeuttinen vaikutus liittyy todennäköisesti niiden vaikutukseen immuuniprosesseihin, mutta niiden tarkat vaikutusmekanismit myastheniassa ovat edelleen epäselviä. Kuten muidenkin autoimmuunisairauksien kohdalla, hoidon aloittaminen suurilla kortikosteroidiannoksilla voi saavuttaa nopeamman vaikutuksen kuin pienempien annosten määrääminen. Sivuvaikutukset ovat tärkein kortikosteroidihoidon kestoa rajoittava tekijä. Näitä sivuvaikutuksia ovat diabetes mellitus, mahahaava, valtimoverenpainetauti, painonnousu, nesteen kertyminen, aseptinen luunekroosi, osteoporoosi ja kaihi. Huolta herättää myös uusiutuvien infektioiden mahdollisuus, joita usein esiintyy minkä tahansa hoito-ohjelman käytön yhteydessä. Jos potilaalla on jokin näistä sairauksista (esimerkiksi diabetes mellitus, mahahaava), kortikosteroidit ovat vasta-aiheisia ennen hoitoa.

Kortikosteroidien käyttö myastheniassa liittyy erityiseen riskiin, koska suuret annokset voivat aiheuttaa nopeaa heikkouden lisääntymistä, erityisesti hengityslihaksissa. Annoksesta ja antoreitistä riippuen tämä komplikaatio voi ilmetä 4–7 päivää hoidon aloittamisen jälkeen. Siksi suuria kortikosteroidiannoksia tulee määrätä vain, jos potilaan tilaa on mahdollista seurata huolellisesti. Jos suunielun tai hengityslihasten heikkous on vaikea, sairaalahoito on yleensä aiheellista neurologisen tilan, hengitystoiminnan ja hoitovasteen seurannan varmistamiseksi. Vaikeassa yleistyneessä myastheniassa potilailla, joilla on nielemisvaikeuksia ja lievä tai kohtalainen hengitysvajaus, voidaan vasta-aiheiden puuttuessa käyttää suuria annoksia laskimonsisäistä metyyliprednisolonia (1000 mg/vrk 5 päivän ajan) seuraten huolellisesti verensokeria, verenpainetta ja hengitystoimintaa. Kalsiumvalmisteita ja H2-reseptoriantagonisteja tulee määrätä samanaikaisesti. Jos hengitystoiminta heikkenee, potilas tulee siirtää tehohoitoyksikköön ja harkita muita immunoterapiamenetelmiä, kuten plasmafereesiä ja laskimonsisäistä immunoglobuliinia. Oireiden lievittyessä potilas siirretään suun kautta otettavaan prednisoloniin joka toinen päivä. Joissakin keskuksissa on onnistuttu antamaan metyyliprednisolonia laskimoon hieman erilaisilla hoito-ohjeilla.

Lievässä heikkouden tilassa potilaita voidaan hoitaa avohoidossa. Prednisolonia määrätään aluksi annoksella 60 mg/vrk päivittäin, ja muutaman viikon kuluttua lääke siirtyy vähitellen joka toinen päivä tapahtuvaan ottohoitoon. Myöhemmin prednisoloniannosta vähennetään 10 mg kuukaudessa pienimpään annokseen, joka varmistaa kliinisen vaikutuksen säilymisen. Yleensä ylläpitoannos on 15–20 mg joka toinen päivä. Jopa 60 mg/vrk annoksella joillakin potilailla voi kuitenkin esiintyä äkillisesti lisääntyvää heikkoutta. Tässä suhteessa jotkut asiantuntijat aloittavat hoidon annoksella 20 mg/vrk ja lisäävät sitten annosta 10 mg viikoittain, kunnes saavutetaan 60 mg/vrk annos. Sen jälkeen siirrytään vähitellen lääkkeen ottoon joka toinen päivä. Kortikosteroidiannoksen hitaasti nostamalla on mahdollista välttää hengitystoiminnan äkillinen heikkeneminen, mutta tällä hoito-ohjelmalla terapeuttinen vaikutus kehittyy hitaammin, eikä muiden sivuvaikutusten todennäköisyys vähene. Kortikosteroidiannoksen asteittaisen pienentämisen tarve sanelee halun tasapainottaa kliinistä paranemista lisääntyneen lihasvoiman muodossa ja lisääntyvää haittavaikutusten riskiä. Jos kortikosteroidiannosta kuitenkin pienennetään liian nopeasti, myasthenian oireet voivat lisääntyä.

Atsatiopriinilla on 2–3 mg/kg/vrk annoksella positiivinen vaikutus merkittävään osaan (70–90 %) myastheniapotilaista. Kliinisten tutkimusten mukaan prednisolonin tai atsatiopriinin monoterapian sekä niiden yhdistelmän tehokkuus ei eroa merkittävästi. Vaikeissa tapauksissa, joissa on resistenssiä prednisolonille, prednisolonin ja atsatiopriinin yhdistelmä voi kuitenkin olla tehokas. Atsatiopriinin haittoihin kuuluu kliinisen vaikutuksen hidas kehittyminen (se ilmenee vasta 3–6 kuukauden kuluttua). Atsatiopriinihoito aloitetaan yleensä annoksella 50 mg/vrk, minkä jälkeen annosta suurennetaan 50 mg:lla 3 päivän välein, kunnes saavutetaan 150–200 mg:n vuorokausiannos. Erityistä huomiota on kiinnitettävä hematologisten komplikaatioiden ja maksavaurioiden kehittymisen mahdollisuuteen. Ruoansulatuskanavaan kohdistuva ärsytys voi heikentyä, jos atsatiopriinia otetaan jaksottaisesti aterioiden jälkeen. Mutageenisen vaikutuksen mahdollisuus sulkee pois atsatiopriinin käytön hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Atsatiopriinin käyttöä rajoittaa myös sen suhteellisen korkea hinta.

Joidenkin tietojen mukaan siklosporiini aiheuttaa merkittävää paranemista myasthenia gravis -potilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu immunosuppressiivisilla lääkkeillä. Siklosporiinihoito aloitetaan annoksella 5 mg/kg/vrk, joka määrätään kahtena annoksena 12 tunnin välein seerumin lääkepitoisuuden seurannassa. Siklosporiinin käyttöä rajoittavat sen korkea hinta ja mahdolliset sivuvaikutukset, mukaan lukien munuaisiin ja maksaan kohdistuvat myrkylliset vaikutukset ja valtimoverenpainetauti, jotka voidaan kuitenkin korjata pienentämällä lääkeannosta. Korkeiden kustannusten ja sivuvaikutusten riskin vuoksi useimmat lääkärit eivät kuitenkaan pidä siklosporiinia ensisijaisena lääkkeenä myasthenia graviksen hoidossa.

Plasmafereesiä käytetään pääasiassa myasthenian oireiden äkillisen lisääntymisen yhteydessä, kun on tarpeen lisätä lihasvoimaa leikkaukseen valmistautumiseksi, kun kortikosteroidien sivuvaikutuksia ilmenee ja kun muut hoidot ovat tehottomia. Plasmafereesi aiheuttaa paranemisen, joka voi kestää vain muutaman päivän, mutta joskus se kestää useita viikkoja. Useimmiten suoritetaan 6 hoitokertaa, joissa nestettä vaihdetaan 2 litraa 9 päivän aikana. Toimenpiteen jälkeen määrätään 30 mg prednisolonia ja 100 mg syklofosfamidia päivittäin oireiden uudelleen lisääntymisen välttämiseksi. Plasmafereesikuurin jälkeen prednisolonihoito-ohjelmaa muutetaan - potilas vuorottelee 50 mg:n ja 10 mg:n annoksia lääkettä joka toinen päivä, syklofosfamidia määrätään kuukauden ajan ja sitten lopetetaan. Plasmafereesin yhdistelmä kahden indikoidun immunosuppressiivisen lääkkeen kanssa mahdollistaa sen yleensä ajallisesti rajoitetun vaikutuksen pidentämisen useilla kuukausilla. Tämän seurauksena monet tällä hoito-ohjelmalla hoidetut potilaat eivät tarvitse toista plasmafereesiä ennen kuin vuoden kuluttua. Tämän hoito-ohjelman sivuvaikutukset ovat yleensä vähäisiä. Plasmafereesin käyttöä rajoittavat pääasiassa korkeat kustannukset ja mahdolliset komplikaatiot, kuten kipu ja infektio, jotka liittyvät suntin asettamiseen verisuonipohjaan pääsyn mahdollistamiseksi.

Myös myasthenian hoidossa käytetään onnistuneesti laskimonsisäistä immunoglobuliinia. Immunoglobuliinin vaikutus ilmenee keskimäärin muutaman päivän kuluttua ja kestää useita viikkoja, mutta reaktio vaihtelee suuresti potilaiden välillä. Jos kortikosteroidien ja plasmafereesin käytölle on vasta-aiheita, immunoglobuliinin laskimonsisäinen anto voi olla ensisijainen menetelmä. Myastheniassa immunoglobuliinia määrätään samalla annoksella kuin muissakin neuromuskulaarisissa sairauksissa, eli 2 g/kg. Se annetaan laskimonsisäisesti useina annoksina 2–5 päivän aikana. Vaikutuksen ylläpitämiseksi käytetään "pulssihoitoa", jossa immunoglobuliinia annetaan laskimoon 600 mg/kg kerran kuukaudessa. Vaikka immunoglobuliinin vaikutusmekanismia myastheniassa ei tunneta tarkasti, se on luultavasti sama kuin muissakin sairauksissa: anti-idiotyyppisten vasta-aineiden läsnäolon vuoksi, jotka estävät vasta-aineiden Fc-komponentteja, immunoglobuliini estää komplementin kertymistä, immuunireaktion kehittymistä ja sytokiinien tuotantoa. Immunoglobuliinin sivuvaikutukset – vilunväristykset, päänsärky, kuume – on kuvattu aiemmin. Tärkein laskimonsisäisen immunoglobuliinin käyttöä rajoittava tekijä on sen korkea hinta. Äskettäisessä tutkimuksessa 87 myasthenia gravis -potilasta, joilla oli pahenevia oireita, jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään. Ryhmät hoidettiin kolmella plasmafereesi- tai laskimonsisäisellä immunoglobuliinihoidolla (400 mg/kg) 3–5 päivän ajan. Vaikutus havaittiin molemmilla menetelmillä, mutta immunoglobuliinin käytössä sivuvaikutukset olivat jonkin verran harvinaisempia. Tutkimuksen otoskoko oli melko pieni, ja tarvitaan suurempia, hyvin suunniteltuja ja kontrolloituja tutkimuksia plasmafereesin ja laskimonsisäisen immunoglobuliinin tehon vertailemiseksi ja optimaalisen käyttötavan määrittämiseksi.

Tymektomia vaikuttaa epäilemättä myös myastheniaan positiivisesti. Sen vaikutus kasvaa vielä 7–10 vuotta leikkauksen jälkeen, ja remissioaste on noin 50 %. Paranemista havaitaan sekä miehillä että naisilla, ja se on pitkäkestoista. Naisilla, joilla sairaus alkaa varhain, on kateenkorvan hyperplasiaa ja AChR-vasta-aineiden titteri on korkea, vaikutus ilmenee aikaisemmin, mutta se ei ole aina merkittävämpi. Yli 60-vuotiailla potilailla toimiva kateenkorvakudos on kooltaan hyvin rajallinen, joten tymektomian tehokkuus voi olla heikompi. Optimaalinen valmistelu leikkaukseen potilailla, joilla on vaikea heikkous, voi vaatia alustavaa plasmafereesiä tai immunosuppressiivista hoitoa. Kokeneen kirurgin käsissä transsternaalinen transthorakaalinen lähestymistapa luo parhaat olosuhteet kateenkorvakudoksen maksimaaliselle poistamiselle. Kokeneiden asiantuntijoiden tehohoitoyksikössä suorittama leikkauksen jälkeinen hoito varmistaa hyvän lopputuloksen. Tietokonetomografialla havaittu tymooman esiintyminen etummaisessa välikarsinassa vaatii kirurgista toimenpidettä. Leikkauksen jälkeisenä aikana potilaiden herkkyys asetyylikoliesteraasin estäjille kasvaa jyrkästi, joten varovaisuutta on noudatettava käytettäessä näitä lääkkeitä ensimmäisten 24–36 tunnin aikana leikkauksen jälkeen.

Myasteenisen kriisin kehittyminen, johon liittyy hengitys- ja nielemisvaikeuksia, vaatii kiireellistä sairaalahoitoa. Keuhkojen elintärkeän kapasiteetin lasku alle 2 litran on osoitus siirtämisestä tehohoitoyksikköön, jolla on kokemusta hengitysvajauksen hoidosta. Jos hengitystoiminta heikkenee edelleen ja keuhkojen elintärkeä kapasiteetti laskee alle 1 litran tai 25 %:iin odotetusta arvosta, intubaatio ja tekohengitys ovat aiheellisia. Erityistä huomiota on kiinnitettävä myös neste-elektrolyyttitasapainoon ja mahdolliseen infektion kehittymiseen. Tehohoitoyksikössä, jos infektiota ei ole, plasmafereesi on aiheellista toipumisen nopeuttamiseksi. Infektion sattuessa laskimonsisäinen immunoglobuliini on parempi yhdessä riittävän bakteerilääkityksen kanssa. Vaikka immunosuppressiivinen hoito voi myös olla tehokasta, tärkeämpi kriisin lopputulokseen vaikuttava tekijä on ilmeisesti riittävä tukeva ja ennen kaikkea kokeneiden asiantuntijoiden suorittama hengityshoito. Nykyään myastheniapotilaiden ennuste on parantunut dramaattisesti, ja yli 90 % heistä pystyy palaamaan täyteen ja tuottavaan elämään.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]