Mitokondriosairaudet, jotka johtuvat oksidatiivisen fosforylaation vioista.

Elektronin kuljetuksen ja oksidatiivisen fosforylaation virheiden aiheuttamat mitokondriosairaudet

Tämän sairausryhmän väestöfrekvenssi on 1:10 000 elävänä syntynyttä, ja mitokondrioiden DNA:n virheestä johtuvien sairauksien esiintyvyys on noin 1:8 000.

Syyt. Elektroninkuljetuksen ja oksidatiivisen fosforylaation häiriöiden aiheuttamille mitokondriosairauksille on ominaista geneettinen heterogeenisuus, joka johtuu elektroninkuljetusprosessien geneettisen säätelyn (tuma- ja mitokondrio-DNA) kaksijakoisuudesta. Valtaosa sukupuussa esiintyvien ydinmutaatioiden aiheuttamista sairauksista periytyy autosomaalisesti peittyvästi, lukuun ottamatta Menkesin trikopolydystrofiaa.

Mitokondrioiden DNA:n mutaatioiden aiheuttamat sairaudet periytyvät äidin kautta (sytoplasminen periytyminen). Sen deleetioita esiintyy yleensä satunnaisesti sukupuussa. Genomien välisen vuorovaikutuksen häiriöt – tumaan koodatut useat mitokondrioiden mutaatiot ja depleetiot (DNA-kopioiden määrän väheneminen) – voivat periytyä autosomaalisesti dominantin tai autosomaalisesti.

Tämän tautiryhmän patogeneesissä pääroolissa on hengitysketjun entsyymikompleksien geneettisesti määräytyvä puutos, oksidatiivinen fosforylaatio sekä rakenteellisten mitokondrioproteiinien vika ja spesifisten proteiinien transmembraanisen kuljetuksen häiriöt. Tämän seurauksena koko kudoshengitysjärjestelmän toiminta häiriintyy, solujen hapetus-pelkistysprosessit kärsivät ja hapettumattomat tuotteet kerääntyvät mitokondrioihin ja sytoplasmaan, ja kehittyy maitohappoasidoosi.

Oireet. Hengitysketjun ja oksidatiivisen fosforylaation häiriöihin liittyville sairauksille on tyypillistä niiden etenevä kulku ja laaja ikähaarukka kliinisissä oireissa – vastasyntyneestä aikuisuuteen. Vastasyntyneellä tai kolmen ensimmäisen elinkuukauden aikana kehittyy synnynnäinen maitohappoasidoosi, Pearsonin oireyhtymä, kuolemaan johtava ja hyvänlaatuinen infantiili myopatia, Menkesin trikopolydystrofia, 1–2 elinvuoden aikana Leighin tauti ja Alpersin tauti. Kolmen vuoden iän jälkeen ja myöhemmin Kearns-Sayren oireyhtymä, MELAS, MERRF, Leberin näköhermoneuropatia, etenevä ulkoinen oftalmoplegia, mitokondriaalinen myopatia, myoneurogastrointestinaalinen enkefalopatia jne.

Taudin pitkälle edenneessä vaiheessa seuraavat oireet tulevat esiin: hengitystie- ja neurodistress-oireyhtymä, viivästynyt psykomotorinen kehitys, kouristukset, ataksia, oftalmoplegia, heikentynyt fyysisen aktiivisuuden sietokyky, myopatiaoireyhtymä. Lisäksi usein lisätään merkkejä muiden elinten ja järjestelmien vaurioista: sydän- ja verisuonijärjestelmä (kardiomyopatia, heikentynyt sydämen johtuminen), hormonaalinen toimintahäiriö (diabetes mellitus ja insipidus, kilpirauhasen toimintahäiriö, hypoparatyreoosi), näkö- ja kuuloelimet (näköhermojen surkastuminen, pigmenttiretiniitti, kaihi, kuulon heikkeneminen), munuaiset (tiehyiden häiriöt), maksa (suurentuminen). Potilailla on usein heikentynyt fyysinen ja seksuaalinen kehitys.

Laboratoriokokeissa havaitaan mitokondriosairauksille tyypillisiä oireita - metabolista asidoosia, maito- ja palorypälehappojen pitoisuuksien nousua veressä, ketonemiaa, joka havaitaan usein vasta hiilihydraattikuormituksen jälkeen, kokonaiskarnitiinin pitoisuuksien laskua, orgaanisten happojen erittymisen lisääntymistä virtsaan (maitohappo, dikarboksyylihapot, 3-metyyliglutakonihappo, Krebsin syklin trikarboksyylihapot jne.). Joskus havaitaan veren ammoniakkipitoisuuden nousua ja hypoglykemiaa. Leukosyyteissä tai fibroblasteissa havaitaan hengitysketjun entsyymikompleksien aktiivisuuden laskua.

Lihaskudosbiopsioissa valomikroskopia paljastaa tyypillisen RRF-ilmiön ja mitokondrioiden vajaatoiminnan (hengitysketjuentsyymien vähentynyt aktiivisuus) histokemiallisia merkkejä. Elektronimikroskopia paljastaa usein poikkeavia mitokondrioita ja muutoksia niiden lukumäärässä.

Mitokondriaalisen DNA:n vaurion absoluuttinen kriteeri on mitokondrioiden DNA-mutaatioiden (pistemutaatiot, yksittäiset ja useat deleetiot, duplikaatiot jne.) havaitseminen, jotka voidaan havaita nykyaikaisilla molekyyligeneettisillä analyysimenetelmillä lihaskudosbiopsioissa. Mitokondrioiden mutaation puuttuminen ei kuitenkaan täysin sulje pois mitokondriosairauden diagnoosia, koska se voi johtua harvinaisten mutaatioiden esiintymisestä potilailla, mosaiikkisolujen ja kudosten vaurioista sekä mahdollisista tuma-DNA:n vaurioista.

Differentiaalidiagnostiikka suoritetaan neuromuskulaaristen sairauksien, myasthenian, rasvahappojen β-hapettumisen häiriöiden, orgaanisten asidemioiden, kardiomyopatioiden, diabeteksen, multippeliskleroosin, perinataalisten hermostovaurioiden seurausten jne. yhteydessä.

Elektroninkuljetuksen ja oksidatiivisen fosforylaation häiriöiden aiheuttamien mitokondriosairauksien hoidon tulisi olla monikomponenttista, ja siihen kuuluu riittävä ruokavalio ja erilaisia lääkkeitä. Erilaisilla lääkkeillä, jotka vaikuttavat energia-aineenvaihdunnan eri vaiheisiin, on positiivinen vaikutus verrattuna yksittäisten lääkkeiden monoterapiaan.

Ruokavaliohoidon erityispiirteenä on hiilihydraattipitoisuuden vähentäminen ruokavaliossa 10 grammaan/kg, koska helposti sulavien hiilihydraattien runsas kulutus heikentyneen hengitysketjun toiminnan kanssa pahentaa olemassa olevaa solujen energia-aineenvaihdunnan vikaa.

Elektronikuljetuksen häiriöiden korjaamiseksi määrätään koentsyymi Q-10:tä (90–200 mg/vrk vähintään 6 kuukauden ajan), meripihkahappoa (5 mg/kg päivässä, 3–4 päivän jaksottaisina kuureina, joiden kokonaiskesto on 3 kuukautta) ja sytokromi C:tä (4 ml lihakseen tai laskimoon päivittäin, 3–4 10 injektion kuuria vuodessa).

Elektronikuljetuksen korjaajat yhdistetään kofaktorihoitoon, joka parantaa solujen energia-aineenvaihdunnan entsymaattisia reaktioita (nikotiiniamidi 60–100 mg/vrk, B1-, _B2- ja _B6 -vitamiinit 10–20 mg/vrk, biotiini 1–5 mg/vrk), tioktiinihappo 50–100 mg/vrk, levokarnitiinivalmisteet 25–30 mg/kg/vrk). Asidoosin torjuntaan käytetään dimefosfonia (30 mg/kg tai 1 ml 15 % liuosta 5 painokiloa kohden 3 kertaa päivässä 1 kuukauden ajan). Antioksidantteja määrätään: E-vitamiinia (100–200 mg/vrk), askorbiinihappoa (500 mg/vrk).

Mitokondrioiden patologian ja havaittujen mitokondrioiden toimintahäiriöiden korjausmenetelmien tutkimisesta on kertynyt paljon kokemusta, ja uusi suunta - mitokondriolääketiede - on muodostunut. Tässä osiossa esitetyt tiedot heijastavat vain pientä osaa ihmisen patologian laajan alan tietämyksestä. On edelleen monia avoimia kysymyksiä, jotka vaikeuttavat tehokkaiden menetelmien kehittämistä näiden sairauksien diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi, mikä on erityisen tärkeää lastenlääketieteessä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]