Virtsarakon syövän adjuvantti kemoterapia ja immunoterapia

Virtsarakon syövän hoito (vaiheet Ta, T1, Cis)

Adjuvantti kemoterapia ja immunoterapia

Huolimatta siitä, että radikaali TUR yleensä mahdollistaa pinnallisten virtsarakon kasvainten täydellisen poistamisen, ne kuitenkin usein (30–80 %:ssa tapauksista) uusiutuvat, ja joillakin potilailla tauti etenee.

Euroopan virtsarakon syövän tutkimus- ja hoitojärjestö European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer kehitti vuonna 2007 menetelmän kasvaimen uusiutumisen ja etenemisen riskin prospektiiviseen arviointiin 24 satunnaistetun tutkimuksen tulosten perusteella. Tutkimukseen osallistui 4863 pinnallista virtsarakon kasvainta sairastavaa potilasta. Menetelmä perustuu 6-pisteiseen järjestelmään, jossa arvioidaan useita riskitekijöitä: kasvainten lukumäärä, kasvaimen suurin koko, uusiutumishistoria, taudin vaihe, CIS:n esiintyminen ja kasvaimen erilaistumisaste. Näiden pisteiden summa määrittää taudin uusiutumisen tai etenemisen riskin prosentteina.

Järjestelmä pinnallisten virtsarakon kasvainten uusiutumisen ja etenemisen riskitekijöiden laskemiseksi

Riskitekijä	Toistuminen	Eteneminen
Kasvainten lukumäärä
Ainoa	0	0
2–7	3	3
28	B	3
Kasvaimen halkaisija
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Aiemmin havaittu toistuminen
Ensisijainen uusiutuminen	0	0
Alle yksi uusiutuminen vuodessa	2	2
Useampi kuin yksi uusiutuminen vuodessa	4	2
Taudin vaihe
Kyllä	0	0
T1	1	4
IVY
Ei	0	0
Syödä	1	6
Erilaistumisaste
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Kokonaispisteet	0–17	0–23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pinnallisten virtsarakon kasvainten ryhmät riskitekijöiden mukaan

• Vähäriskiset kasvaimet:
  • ainoat;
  • Että;
  • erittäin erilaistunut;
  • koko <3 cm.
• Korkean riskin kasvaimet:
  • T1;
  • huonosti eriytetty;
  • useita;
  • erittäin toistuva;
  • IVY.
• Keskiriskin kasvaimet:
  • Ta-T1;
  • kohtalaisen erilaistunut;
  • useita;
  • koko > 3 cm.

Yllä olevista tiedoista käy ilmi, että lähes kaikilla pinnallista syöpää sairastavilla potilailla tarvitaan adjuvanttia kemoterapiaa tai immunoterapiaa virtsarakon transuretraalisen resektsioonin jälkeen.

Paikallisen kemoterapian ja immunoterapian tavoitteet ja hypoteettiset mekanismit ovat estää syöpäsolujen kiinnittyminen elimistöön pian transuretraalisen resektion jälkeen, vähentää taudin uusiutumisen tai etenemisen mahdollisuutta ja poistaa jäännöskasvainkudosta, jos sitä ei poisteta kokonaan ("hemireektio").

Intravesikaalista kemoterapiaa

Pinnallisen syövän virtsarakon transuretraalisen resektsioonin jälkeen on kaksi intravesikaalista kemoterapiaa: yksittäinen tiputus leikkauksen alkuvaiheessa (ensimmäisten 24 tunnin aikana) ja kemoterapialääkkeen adjuvantti moniannos.

Yksittäinen tiputus leikkauksen jälkeisessä alkuvaiheessa

Mitomysiiniä, epirubisiinia ja doksorubisiinia käytetään yhtä menestyksekkäästi virtsarakon sisäisessä kemoterapiassa. Kemoterapia-aineiden virtsarakon sisäinen anto suoritetaan virtsaputken katetrin avulla. Lääke laimennetaan 30–50 ml:aan 0,9 % natriumkloridiliuosta (tai tislattua vettä) ja ruiskutetaan virtsarakkoon 1–2 tunnin ajan. Mitomysiinin tavallinen annos on 20–40 mg, epirubisiinin 50–80 mg ja doksorubisiinin 50 mg. Lääkkeen laimenemisen estämiseksi virtsan kanssa potilaiden on rajoitettava nesteen saantia jyrkästi tiputuspäivänä. Jotta kemoterapia-aine olisi paremmin kosketuksissa virtsarakon limakalvoon, on suositeltavaa vaihtaa kehon asentoa usein ennen virtsaamista.

Mitomysiiniä käytettäessä on otettava huomioon allergisen reaktion mahdollisuus, johon liittyy kämmenten ja sukupuolielinten ihon punoitusta (6 %:lla potilaista), joka voidaan helposti estää pesemällä kädet ja sukupuolielimet huolellisesti heti ensimmäisen virtsaamisen jälkeen lääkkeen tiputtamisen jälkeen. Vakavia paikallisia ja jopa systeemisiä komplikaatioita esiintyy yleensä lääkkeen ekstravasaation yhteydessä, joten varhainen tiputtaminen (24 tunnin sisällä transuretraalisesta relapsista) on vasta-aiheista, jos epäillään virtsarakon ekstra- tai intraperitoneaalista perforaatiota, jota voi yleensä esiintyä aggressiivisen virtsarakon transuretraalisen relapsin yhteydessä.

Systeemisen (hematogeenisen) leviämisriskin vuoksi paikallinen kemoterapia ja immunoterapia ovat myös vasta-aiheisia makrohematuriassa. Kemoterapialääkkeen kerta-annos vähentää uusiutumisriskiä 40–50 %, minkä perusteella se suoritetaan lähes kaikilla potilailla. Kemoterapialääkkeen kerta-annos myöhemmin vähentää menetelmän tehokkuutta 2 kertaa.

Uusiutumisasteen väheneminen tapahtuu kahden vuoden kuluessa, mikä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on alhainen onkologinen riski ja joille yksittäinen asennus on tullut ensisijaiseksi metafylaksian menetelmäksi. Yksi asennus ei kuitenkaan riitä potilaille, joilla on keskimääräinen ja erityisesti korkea onkologinen riski, ja tällaiset potilaat tarvitsevat taudin uusiutumisen ja etenemisen suuren todennäköisyyden vuoksi lisäksi adjuvanttia kemoterapiaa tai immunoterapiaa.

Adjuvantti useiden kemoterapia-aineiden antaminen

Virtsarakon syövän hoitoon kuuluu samojen solunsalpaajalääkkeiden toistuva intravesikaalinen anto. Kemoterapia on tehokas vähentämään uusiutumisriskiä, mutta ei riittävän tehokas estämään kasvaimen etenemistä. Tiedot intravesikaalisen kemoterapian optimaalisesta kestosta ja tiheydestä ovat ristiriitaisia. Satunnaistetussa tutkimuksessa

Euroopan virtsarakon syövän tutkimus- ja hoitojärjestön (European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer) mukaan kuukausittainen 12 kuukauden ajan annettu annostelu ei parantanut hoitotuloksia 6 kuukauteen verrattuna, edellyttäen, että ensimmäinen annostelu tehtiin välittömästi transuretraalisen relapsin (TUR) jälkeen. Muiden satunnaistettujen tutkimusten mukaan uusiutumisaste yhden vuoden hoitojaksolla (19 annosta) oli pienempi kuin 3 kuukauden epirubisiinijaksolla (9 annosta).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravesikaalista immunoterapiaa

Potilaille, joilla on pinnallinen virtsarakon syöpä ja suuri uusiutumis- ja etenemisriski, tehokkain metafylaksian menetelmä on virtsarakkoon annettava BCG-rokotteen immunoterapia, jonka antaminen johtaa voimakkaaseen immuunivasteeseen: sytokiineja (interferoni y, interleukiini-2 jne.) ilmentyy virtsassa ja virtsarakon seinämässä. Soluvälitteisten immuniteettitekijöiden stimulaatio. Tämä immuunivaste aktivoi sytotoksisia mekanismeja, jotka muodostavat perustan BCG:n tehokkuudelle taudin uusiutumisen ja etenemisen estämisessä.

BCG-rokote koostuu heikennetyistä mykobakteereista. Se kehitettiin tuberkuloosirokotteeksi, mutta sillä on myös kasvaimia estävä vaikutus. BCG-rokote on kylmäkuivattu jauhe, jota säilytetään pakastettuna. Sitä valmistavat useat yritykset, mutta kaikki valmistajat käyttävät Pasteur-instituutista Ranskasta saatua mykobakteeriviljelmää.

BCG-rokote laimennetaan 50 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta ja ruiskutetaan välittömästi virtsarakkoon virtsaputken katetrin kautta liuoksen painovoiman avulla. Virtsarakon syövän adjuvanttihoito aloitetaan 2–4 viikkoa virtsarakon transuretraalisen relapsin (epitelisaation uudelleenmuodostumiseen tarvittava aika) jälkeen elävien bakteerien hematogeenisen leviämisen riskin vähentämiseksi. Traumaattisen katetroinnin yhteydessä tiputustoimenpide lykätään useilla päivillä. Tiputuksen jälkeen potilaan ei tule virtsata kahteen tuntiin, ja on tarpeen vaihtaa usein kehon asentoa, jotta lääke vaikuttaa täysimääräisesti virtsarakon limakalvoon (kääntyminen puolelta toiselle). Tiputuspäivänä nesteen nauttiminen ja diureettien käyttö on lopetettava lääkkeen laimenemisen vähentämiseksi virtsassa.

Potilaita tulisi varoittaa wc-pestämisen tarpeesta virtsaamisen jälkeen, vaikka kotitalouksien kontaminaatioriskiä pidetään hypoteettisena. Huolimatta BCG:n eduista verrattuna adjuvanttiin kemoterapiaan, on yleisesti tunnustettua, että immunoterapiaa suositellaan vain potilaille, joilla on suuri onkologinen riski. Tämä johtuu erilaisten, myös vakavien, komplikaatioiden (kystiitti, kuume, prostatiitti, kivestulehdus, hepatiitti, sepsis ja jopa kuolema) todennäköisyydestä. Komplikaatioiden kehittymisen vuoksi adjuvanttihoito on usein lopetettava. Siksi sen antaminen potilaille, joilla on pieni onkologinen riski, ei ole perusteltua.

BCG-rokotteen määräämisen tärkeimmät käyttöaiheet:

• IVY;
• jäännöskasvainkudoksen esiintyminen transuretraalisen resektioterapian jälkeen;
• kasvaimen uusiutumisen metafylaksia potilailla, joilla on suuri onkologinen riski.

BCG-rokotteen käyttöön kiinnitetään suurta huomiota potilailla, joilla on suuri taudin etenemisen riski, koska on osoitettu, että vain tämä lääke voi vähentää riskiä tai hidastaa kasvaimen etenemistä.

BCG-hoidon ehdottomat vasta-aiheet:

• immuunipuutos (esimerkiksi sytostaattien käytön vuoksi);
• heti TUR:n jälkeen;
• makrohematuria (hematogeenisen infektion yleistymisen, sepsiksen ja kuoleman riski);
• traumaattinen katetrointi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

BCG-hoidon suhteelliset vasta-aiheet:

• virtsatieinfektio;
• maksasairaudet, jotka estävät isoniatsidin käytön tuberkuloosisepsiksen yhteydessä;
• tuberkuloosin historia ;
• vakavia samanaikaisia sairauksia.

Klassinen BCG-adjuvanttihoito-ohjelma kehitettiin empiirisesti Moralesilla yli 30 vuotta sitten (viikoittainen tiputus 6 viikon ajan). Myöhemmin kuitenkin todettiin, että 6 viikon hoitojakso on riittämätön. Tästä hoito-ohjelmasta on useita variaatioita: 10 tiputuksesta 18 viikon ajan 30 tiputukseen 3 vuoden ajan. Vaikka optimaalista, yleisesti hyväksyttyä BCG-hoito-ohjelmaa ei ole vielä kehitetty, useimmat asiantuntijat ovat yhtä mieltä siitä, että jos se on hyvin siedetty, hoidon keston tulisi
olla vähintään 1 vuosi (ensimmäisen 6 viikon hoitojakson jälkeen toistetaan 3 viikon hoitojaksot 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua).

Suositukset virtsarakon sisäiselle kemoterapialle tai BCG-hoidolle

• Tapauksissa, joissa uusiutumisriski on pieni tai kohtalainen ja etenemisriski erittäin pieni, on tarpeen suorittaa kerta-annos kemiallista valmistetta.
• Jos etenemisriski on pieni tai kohtalainen, uusiutumisriskistä riippumatta, kemoterapialääkkeen kerta-annon jälkeen tarvitaan ylläpitoapua intravesikaalisen kemoterapian (6–12 kuukautta) tai immunoterapian (BCG 1 vuoden ajan) jälkeen.
• Jos etenemisriski on suuri, on aiheellista antaa intravesikaalista immunoterapiaa (BCG vähintään vuoden ajan) tai välitön radikaali kystektomia.
• Yhtä tai toista hoitoa valittaessa on tarpeen arvioida mahdolliset komplikaatiot.

Virtsarakon syövän hoito (vaiheet T2, T3, T4)

Virtsarakon syövän hoito (vaiheet T2, T3, T4) - virtsarakon syövän systeeminen kemoterapia.

Noin 15 prosentilla virtsarakon syöpää sairastavista potilaista on myös alueellisia tai etäpesäkkeitä, ja lähes puolella potilaista kehittyy etäpesäkkeitä radikaalin kystektomian tai sädehoidon jälkeen. Ilman lisähoitoa näiden potilaiden eloonjäämisaste on heikko.

Systeemisen kemoterapian pääasiallinen solunsalpaaja on sisplatiini, mutta monoterapiana hoitotulokset ovat merkittävästi huonompia kuin metotreksaatin, vinolastiinin ja doksorubisiinin (MVAC) yhdistelmähoidolla. Virtsarakon syövän hoitoon MVAC:lla liittyy kuitenkin vakava toksisuus (kuolleisuus hoidon aikana on 3–4 %).

Viime vuosina on ehdotettu uuden solunsalpaajalääkkeen, gemsitabiinin, käyttöä yhdessä sisplatiinin kanssa, mikä on mahdollistanut MVAC:ia vastaavien tulosten saavuttamisen huomattavasti pienemmällä toksisuudella.

Yhdistelmäkemoterapia on osittain tai täysin tehokas 40–70 %:lla potilaista, mikä toimi perustana sen käytölle yhdessä kystektomian tai sädehoidon kanssa neoadjuvanttina tai adjuvanttina.

Neoadjuvantti yhdistelmäkemoterapia on tarkoitettu T2-T4a-vaiheen potilaille ennen radikaalia kystektomiaa tai sädehoitoa, ja sen tarkoituksena on hoitaa virtsarakon syöpää ja mahdollisia mikrometastaaseja, vähentäen uusiutumisen todennäköisyyttä. Ja joillakin potilailla virtsarakon säilyttämiseen. Potilaat sietävät sitä paremmin ennen päähoitoa (kystektomiaa tai sädehoitoa), mutta satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet sen tehottomuuden tai tehottomuuden olevan merkityksetöntä. Joillakin potilailla (pieni kasvain, ei hydronefroosia, papillaarinen kasvainrakenne, kasvaimen täydellinen visuaalinen poisto transuretraalisella resemblyllä) 40 %:ssa tapauksista adjuvantti kemoterapia yhdessä sädehoidon kanssa mahdollisti kystektomian välttämisen, mutta tällaisen suosituksen antamiseksi tarvitaan satunnaistettuja tutkimuksia.

Adjuvantti systeeminen kemoterapia

Sen eri hoito-ohjelmia (tavallinen MVAC-hoito, samat lääkkeet suurina annoksina, gemsitabiini yhdessä sisplatiinin kanssa) tutkitaan parhaillaan Euroopan virtsarakon syövän tutkimus- ja hoitojärjestön satunnaistetussa tutkimuksessa, minkä vuoksi emme vielä voi suositella yhtä sen vaihtoehdoista.

MVAC-hoito metastaattisen taudin hoidossa oli tehokas vain > 15–20 %:lla potilaista (elinajan pidentyminen vain 13 kuukaudella). Tulokset olivat parempia potilailla, joilla oli etäpesäkkeitä alueellisiin imusolmukkeisiin verrattuna potilaisiin, joilla oli etäpesäkkeitä kaukaisiin elimiin. Kun MVAC-yhdistelmä oli tehoton, havaittiin, että hoito korvattiin gemsitabiinilla ja paklitakselilla. Ensisijaisena hoitona hyviä tuloksia saatiin sisplatiinin, gemsitabiinin ja paklitakselin yhdistelmällä.

Yhteenvetona on todettava, että systeemistä kemoterapiaa ei ole tarkoitettu etäpesäkkeistä vailla olevan invasiivisen virtsarakon syövän hoitoon. Optimaaliset käyttöaiheet voidaan määrittää vasta satunnaistettujen tutkimusten päätyttyä.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]