Ennaltaehkäisevät päänsärkyhoidot

Päänsärkyyn ennaltaehkäisevät lääkkeet

Niin kutsutut antiserotoniinilääkkeet olivat ensimmäiset migreenikohtausten ehkäisyyn käytetyt lääkkeet. Niitä käytetään edelleen. Metysergidi on ergotamiinijohdannainen, jolla on monimutkainen vaikutus serotonergiseen ja muihin välittäjäainejärjestelmiin. Myös muut antiserotoniinilääkkeet, kuten syproheptadiini, pitsotifeeni ja lisuridi, pystyvät estämään migreenikohtauksia. Myös trisyklinen masennuslääke amitriptyliini on tehokas migreenin ehkäisyaine. Lisäksi tämä lääkkeen vaikutus ei riipu sen masennuslääkkeestä. Kaikille näille lääkkeille on yhteinen piirre kyky estää 5-HT2A- _reseptoreita.

On hyvin tunnettua, että metysergidi pystyy estämään verisuonten ja ei-verisuonten sileiden lihasten supistumisen vaikuttamalla 5-HT-reseptoreihin. On kuitenkin epätodennäköistä, että näiden reseptorien salpaus selittäisi antiserotoniinilääkkeiden terapeuttista vaikutusta, koska muut 5-HT-reseptorin antagonistit, kuten mianseriini, ketanseriini ja ICI 169,369, eivät ehkäise migreeniä. Oletetaan, että metysergidin ja sen aktiivisen metaboliitin metyyliergometriinin vasokonstriktiivinen vaikutus selittää sen terapeuttisen vaikutuksen. Neurogeenisen tulehduksen esto metysergidin pitkäaikaisella käytöllä voi myös selittää sen kyvyn ehkäistä migreenikohtauksia.

_{Fozard ja Kalkman (1994) ehdottivat, että 5- HT2B-} ja mahdollisesti 5-HT2C- _reseptorien aktivoitumisella voi olla ratkaiseva rooli migreenikohtauksen alkamisessa. Tämä hypoteesi perustui näiden reseptorien agonistin, metakloorifenyylipiperatsiinin, kykyyn aiheuttaa migreenikohtauksia sekä verrokeilla että migreenipotilailla, ja siihen, että useiden profylaktisten migreenilääkkeiden annokset korreloivat niiden kyvyn kanssa estää 5-HT2B- _reseptoreita. Tämä korrelaatio havaittiin sellaisille klassisille 5-HT2B reseptoriantagonisteille, kuten metysergidille, pitsotifeenille, Org GC 94:lle, syproheptadiinille, mianseriinille, sekä aineille, jotka eivät yleensä kuulu tähän ryhmään, kuten amitriptyliinille, klooripromatsiinille ja propranololille. Lisäargumenttina oli, että ketanseriini ja pindololi, joilla ei ole migreeniä estävää vaikutusta, ovat heikkoja 5-HT2B- _reseptorien antagonisteja. Lisäksi 5-HT2B reseptorin mRNA:ta havaittiin kaikissa tutkituissa verisuonissa, ja näiden reseptorien aktivaatio aiheutti endoteelista riippuvaa vasodilataatiota, pääasiassa typpioksidin vapautumisen kautta. Tämä puolestaan voi aktivoida ja herkistää kolmoishermohermosoluja ja käynnistää migreeniin liittyvän neurogeenisen tulehduksen.

GABAergiset aineet

Valproiinihapolla on monenlaisia vaikutuksia välittäjäaineiden välittämiin ja ei-neuronisiin soluprosesseihin, ja siksi sillä voi olla terapeuttisia vaikutuksia erilaisissa kliinisissä tilanteissa. GABAergisen signaloinnin tehostaminen on luultavasti sen tunnetuin vaikutus. Valproiinihappo lisää aivojen GABA-tasoja stimuloimalla GABA:ta syntetisoivaa entsyymiä glutamaattidekarboksylaasia ja estämällä GABA:ta metaboloivien entsyymien aktiivisuutta. Lisäksi valproiinihappo moduloi useita muita välittäjäainejärjestelmiä, mukaan lukien niitä, jotka käyttävät välittäjinä eksitatorisia ja inhiboivia aminohappoja, serotoniinia, dopamiinia ja enkefaliineja, vaikka on edelleen tuntematonta, johtuvatko nämä vaikutukset valproiinihapon suorasta vaikutuksesta vai välittyvätkö ne tehostuneen GABAergisen signaloinnin kautta. Terapeuttisina pitoisuuksina valproiinihappo estää pitkittyneitä toistuvia purkauksia, joita hiiren aivokuoren ja selkärangan hermosolujen depolarisaatio aiheuttaa (McLean, Macdonald, 1986). Tämä vaikutus johtuu ilmeisesti jänniteriippuvaisten natriumkanavien palautumisen hidastumisesta niiden inaktivoinnin jälkeen.

Valproiinihapon teho migreenilääkkeenä voidaan selittää sen vaikutuksella migreeniketjun eri tasoilla. Esimerkiksi valproiinihapon aiheuttama GABAergisen signaloinnin tehostuminen voi tukahduttaa aivokuoren patologisia prosesseja, jotka oletettavasti ovat migreeniauran taustalla. Valproiinihapon on myös osoitettu vähentävän plasman proteiinien ekstravasaatiota aivokalvojen neurogeenisen tulehduksen jyrsijämallissa. GABA A -reseptorin antagonisti bikukulliini estää tämän vaikutuksen _{, mutta sitä jäljittelevät GABAA} -reseptorikompleksiin vaikuttavat lääkkeet, kuten muskimoli, bentsodiatsepiinit, zolpideemi ja neurosteroidi allopregnanoloni. Kolmoishermotumakkeen pyrstössä, jossa aivokalvon afferenttien säikeiden pääasiallinen loppupää, valproiinihapon on osoitettu vähentävän I- ja II-kerroksen hermosolujen aktivoitumista kapsaisiinin intracisternaalisen annon jälkeen. Tämä vaikutus näyttää välittyvän GABA-reseptorien kautta, koska butalbitaali ja allopregnanoloni jäljittelevät sitä ja GABA _A -reseptorin antagonisti bikukulliini estää sen.

Rakenteellisesti gabapentiini on GABA-molekyyli, joka on kovalenttisesti sitoutunut lipofiiliseen sykloheksaanirenkaaseen. Toisin kuin GABA, gabapentiini läpäisee veri-aivoesteen helposti. Vaikka gabapentiini kehitettiin keskushermostoon vaikuttavaksi GABA-reseptoriagonistiksi, se ei sitoudu GABA-reseptoreihin eikä jäljittele GABA:n vaikutuksia, kun sitä annoitetaan iontoforeettisesti neuroneihin primaariviljelmässä. Gabapentiini näyttää vaikuttavan lisäämällä GABA:n vapautumista tuntemattomien mekanismien kautta. Sen molekyylikohteet voivat olla lähellä tai identtisiä L-aminohappojen kuljetusproteiinia muistuttavan kohdan kanssa. Gabapentiinilla ei ole pysyvää vaikutusta neuronien pitkittyneeseen toistuvaan laukaisuntaan eikä sillä ole merkittävää vaikutusta kalsiumkanavien toimintaan. Lääke ei vaikuta välittäjäainereseptoreihin tai ionikanavien sitoutumiskohtiin. Koska gabapentiini näyttää lisäävän synaptisia GABA-tasoja, sen vaikutus välittyy todennäköisesti GABA-reseptorien kautta ja voi siksi muistuttaa valproiinihapon vaikutuksia päänsärkyyn.

Karbamatsepiinin ja fenytoiinin käyttö migreenin estohoitoon perustuu todistamattomaan hypoteesiin, jonka mukaan migreeni liittyy epilepsiaan. Karbamatsepiini on iminostilbeeni, jonka rakenne muistuttaa trisyklisiä masennuslääkkeitä ja fenytoiinia. Sen vaikutusmekanismia ei täysin ymmärretä. Karbamatsepiinin on osoitettu olevan tehokas useissa eri epilepsian kokeellisissa malleissa. Fenytoiini estää sähkösokin aiheuttaman epileptisen aktiivisuuden etenemistä vähentämällä kalvojen herkkyyttä. Sen kyky vähentää poetetaanista voimistumista rottien tähtigangliossa ja selkäytimessä voi viitata mahdollisiin lisämekanismeihin hermokipujen hoidossa.

Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet

Tulehdusta, kipua ja kuumetta alentavia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) käytetään laajalti sekä päänsäryn lievitykseen että ehkäisyyn. Nämä lääkkeet estävät syklo-oksigenaasia, joka muuntaa arakidonihapon prostaglandiineiksi ja tromboksaaniksi, mutta niillä on minimaalinen vaikutus lipoksigenaasiin, joka varmistaa leukotrieenien tuotannon. Useimmat nykyaikaiset tulehduskipulääkkeet estävät syklo-oksigenaasi tyyppejä 1 ja 2. Uskotaan, että syklo-oksigenaasi tyypin 2 esto välittää ainakin osittain tulehduskipulääkkeiden kuumetta alentavia, kipua lievittäviä ja tulehdusta estäviä vaikutuksia, kun taas syklo-oksigenaasi tyypin 1 esto aiheuttaa ei-toivottuja sivuvaikutuksia (pääasiassa mahahaavan), jotka liittyvät prostaglandiinien ja tromboksaanin tuotannon vähenemiseen. Vaikka aspiriinilla, indometasiinilla ja ibuprofeenilla on suurempi affiniteetti syklo-oksigenaasi tyyppiin 1 kuin syklo-oksigenaasi tyyppiin 2, diklofenaakki ja naprokseeni estävät molempia entsyymin isoformeja yhtä voimakkaasti. Lääkkeitä, jotka ensisijaisesti estävät syklo-oksigenaasi tyyppiä 2, ei tällä hetkellä käytetä päänsäryn hoitoon. Meloksikaamia ja muita lääkkeitä, joiden on osoitettu in vitro olevan jonkin verran selektiivisiä COX-2:lle, käytetään nivelrikon hoitoon.

Tulehduskipulääkkeisiin (NSAID) kuuluvat salisyylihapot, mukaan lukien aspiriini, joka asetyloi palautumattomasti COX:n, ja useita muita orgaanisten happojen luokkia, mukaan lukien propionihappojohdannaiset (esim. ibuprofeeni, naprokseeni, ketoprofeeni, flurbiprofeeni), etikkahappojohdannaiset (esim. indometasiini ja diklofenaakki) ja enoliinihapot (esim. piroksikaami), jotka kaikki kilpailevat arakidonihapon kanssa COX:n aktiivisista kohdista. Vaikka asetaminofeenilla on vain vähän tulehdusta estävää vaikutusta ja se on tehokkaampi kuumetta alentavana ja kipua lievittävänä lääkkeenä, sillä ei ole joitakin tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutuksia, kuten ruoansulatuskanavan vaurioita tai verihiutaleiden aggregaation estymistä.

Tulehduskipulääkkeet (NSAID) luokitellaan yleensä lieviksi kipulääkkeiksi, mutta kivun tyyppi ja voimakkuus ovat tärkeitä tekijöitä kipua lievittävän vaikutuksen arvioinnissa. Esimerkiksi tulehduskipulääkkeet ovat opioideja parempia joissakin leikkauksen jälkeisen kivun muodoissa. Ne ovat myös erityisen tehokkaita, kun tulehdus herkistää kipureseptoreita mekaanisille ja kemiallisille ärsykkeille, jotka ovat normaalisti kivuttomia. Tämä herkistyminen johtuu todennäköisesti C-säikeissä sijaitsevan polymodaalisen nosiseptorin herätekynnyksen laskusta. Selkäytimen keskushermoston hermosolujen lisääntyneellä herkkyydellä voi myös olla merkitystä. Vaikka tulehduskipulääkkeiden tarkka vaikutusmekanismi keskushermoston rakenteisiin on tuntematon, nämä lääkkeet voivat estää prostaglandiinisynteesiä aivojen hermosoluissa, hidastaen noradrenaliinin ja serotoniinin kiertoa ja estämällä serotoniinin vapautumisen vasteena kivuliaisiin ärsykkeisiin. Aspiriinin ja ketorolaakin on myös osoitettu estävän kolmoishermoa kaudaalisen tumakkeen toimintaa kissoilla.

Plasman kininogeenistä vapautuva bradykiniini ja sytokiinit, kuten tuumorinekroositekijä, interleukiini-1 ja interleukiini-8, ovat erityisen tärkeitä tulehdukseen liittyvän kivun kehittymisessä. Nämä aineet edistävät prostaglandiinien ja mahdollisesti muiden hyperalgesiaa aiheuttavien aineiden vapautumista. Neuropeptidit, kuten substanssi P ja CGRP, voivat myös osallistua kipuoireyhtymän patogeneesiin. Indometasiinin ja asetyylisalisyylihapon on osoitettu estävän aivokalvojen neurogeenista tulehdusta kolmoishermoganglion stimulaation tai substanssi P:n annon jälkeen. Tämä estävä vaikutus havaitaan 5 minuutin kuluessa kolmoishermoganglion stimulaation jälkeen, mikä sulkee pois indusoituvan COX-2:n merkittävän roolin tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismissa tässä mallissa.

Opioidit

Opioidit vähentävät kipuärsykkeisiin reagointia vaikuttamalla keskushermoston eri alueille, mukaan lukien periakeduktaalinen harmaa aine, rostraalis-ventraalinen medulla oblongata, mustatumake ja selkäytimen takasarvi. Useat tärkeimpien opioidireseptorien alaluokat välittävät endogeenisten ligandien vaikutuksia. Kolme erillistä endogeenisten peptidien perhettä on tunnistettu: enkefaliinit, endorfiinit ja idynorfiinit. Jokainen näistä peptideistä on peräisin erillisestä esiasteesta ja sillä on erilainen jakauma aivoissa.

Vaikka morfiini on suhteellisen selektiivinen myy-reseptoreille, se voi olla vuorovaikutuksessa muiden reseptorityyppien kanssa, erityisesti suurina annoksina. Useimmat kliinisesti käytetyt opioidit, mukaan lukien meperidiini, ovat suhteellisen selektiivisiä myy-reseptoreille, mikä heijastaa niiden läheisyyttä morfiiniin. Kodeiinilla on hyvin alhainen affiniteetti opioidireseptoreihin, ja sen kipua lievittävät vaikutukset johtuvat sen muuntumisesta morfiiniksi. Myös propoksifeeni sitoutuu ensisijaisesti myy-reseptoreihin, vaikkakin vähemmän selektiivisesti kuin morfiini, ja tuottaa kipua lievittäviä vaikutuksia ja muita keskushermostovaikutuksia, jotka ovat samanlaisia kuin morfiinin kaltaiset opioidit. Vaikka erittäin selektiivisiä myy-reseptoriagonisteja on kehitetty, antagonistit ovat hyödyllisempiä näiden reseptorien tunnistamisessa. Antagonistien avulla tutkijat ovat havainneet, että morfiini tuottaa kipua lievittävää vaikutusta joko selkäydin- (mu2) tai supraspinaalisella (mu2) tasolla. Systeemisesti annettuna morfiini vaikuttaa pääasiassa supraspinaalisiin mu2-reseptoreihin. Samanaikaisesti heikentyneeseen ruoansulatuskanavan motiliteettiin liittyvä hengityslama ja ummetus selittyvät ensisijaisesti sen vaikutuksella mu2-reseptoreihin.

Selkäytimessä ja todennäköisesti kolmoishermotumakkeessa opioidien vaikutukset välittyvät primaarisissa afferenttien hermosäikeiden presynaptisesti sijaitsevien inhiboivien reseptorien aktivoitumisen ja projektioneuronien postsynaptisen hyperpolarisaation kautta. Morfiini estää eksogeenisesti annetun substanssi P:n vaikutuksen estämällä postsynaptisen vaikutuksen spinotalamusradan interneuroneihin ja projektioneuroneihin, jotka lähettävät ei-reseptiivistä informaatiota aivojen ylempiin keskuksiin. Lisäksi perifeeriset reseptorit moduloivat pienten afferenttien päätteiden herkkyyttä, jotka hermottavat tulehtuneita kudoksia ja vähentävät hyperalgesiaa.

Periakeduktaalisessa harmaassa aineessa opioidiagonistit aktivoivat epäsuorasti bulbospinaalisia tractus-johtoja ja rostraalisia projektioita etuaivoihin ja moduloivat afferenttia virtausta aivorungon rakenteisiin.

Trisykliset masennuslääkkeet

Masennuslääkkeitä on käytetty jo vuosia kivun hoitoon sillä perusteella, että ne vähentävät migreeniin liittyvää masennusta. Se, että amitriptyliini on ainoa masennuslääke, jonka on osoitettu ehkäisevän migreenikohtauksia, viittaa kuitenkin siihen, että migreeniä estävä vaikutus ei johdu masennuslääkkeen vaikutuksesta. Alun perin trisyklisten masennuslääkkeiden ajateltiin vaikuttavan terapeuttisesti lisäämällä noradrenaliinin ja serotoniinin pitoisuuksia synapsiraossa, mikä aiheuttaa adaptiivisia muutoksia postsynaptisissa reseptoreissa, mukaan lukien beeta-adrenergiset reseptorit ja 5-HT2 reseptorit. Imipramiini ja selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä fluoksetiini toimivat samalla tavalla kuin amitriptyliini, mutta niillä on vain minimaalinen migreenin estolääke.

Amitriptyliinin vaikutusta on ehdotettu selittyvän 5-HT2A reseptorien salpauksella, mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että serotoniinilääkkeiden vaikutus ei liity tämän tyyppisten reseptorien salpaukseen. Myös verisuonten 5-HT2B-reseptorien salpausta _on pidetty mahdollisena vaikutusmekanismina. Kiinnostavaa on tieto, että amitriptyliini heikentää tulehduksellista hyperalgesiaa rotilla mekanismin kautta, joka ei liity monoamiinin takaisinoton estoon, mahdollisesti NMDA-reseptorien salpauksen vuoksi. Tämän vaikutusmekanismin merkitystä vahvistavat tiedot siitä, että muut trisykliset masennuslääkkeet, kuten desipramiini, sekä syproheptadiini ja karbamatsepiini, tietyssä pitoisuudessa vähentävät NMDA-reseptorien aktivaation välittämää solunsisäisen Ca2 ^+:n lisääntymistä hermosoluviljelmissä.

Kalsiumkanavan salpaajat

Kalsiumkanavan salpaajat (kalsiumantagonistit), jotka tunnetaan myös hitaiden kalsiumkanavien estäjinä tai Ca2 ⁺ -sisäänpääsyn estäjinä, ovat heterogeeninen lääkeryhmä, joka sisältää useita lääkeryhmiä, jotka estävät erityyppisiä Ca2 ⁺ -kanavia. Kalsiumkanavan salpaajien käytön syynä migreenikohtausten estolääkkeinä oli niiden kyky estää aivojen vasospasmeja ja suojata hermosoluja hypoksialta, jota aiemmin ajateltiin esiintyvän migreenikohtausten aikana. Näiden ilmiöiden katsotaan kuitenkin nykyään olevan vähemmän merkittäviä migreenin hoidossa. Nimodipiini on tehokkaampi kuin flunaritsiini kalsiumin aiheuttaman aivo- ja ohimovaltimon kouristuksen estämisessä ihmisillä. Tämä on kuitenkin ristiriidassa tietojen kanssa, jotka osoittavat, että flunaritsiini on tehokkain kalsiumkanavan salpaaja migreenikohtausten ehkäisyssä, kun taas nimodipiinin teho on parhaimmillaankin minimaalinen. Tämä antaa aiheen olettaa, että flunaritsiinin vaikutus liittyy sen suoraan vaikutukseen keskushermostoon.

Kalsiumkanavan salpaus ei ole flunaritsiinin ainoa vaikutusmekanismi, sillä se on vuorovaikutuksessa myös keskushermoston histaminergisten, dopaminergisten ja serotonergisten reseptorien kanssa. Oletetaan, että kalsiumkanavan salpaajat estävät migreenikohtauksia estämällä aivokuoren leviämisdepressiota (CSD), joka on mahdollinen migreenikohtausten aiheuttaja. Vain suuret flunaritsiiniannokset pystyivät kuitenkin nostamaan CSD-kynnystä, eivätkä muut tutkimukset onnistuneet toistamaan näitä tietoja. Kalsiumkanavan salpaajien intraventrikulaarinen anto hiirille aiheutti kivunlievitystä, mutta nimodipiini oli tässä mallissa tehokkaampi kuin flunaritsiini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Beetasalpaajat

Beetasalpaajien kyky estää migreenikohtauksia löydettiin vahingossa tutkijoiden toimesta, jotka raportoivat migreenin vaikeusasteen vähenemisestä angina pectoris -potilaalla, joka otti propranololia. Lukuisat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet propranololin ja muiden beetasalpaajien, kuten nadololin, metoprololin ja timololin, tehokkuuden. Sitä vastoin useat muut lääkkeet, kuten asetabutololi, oksprenololi, alprenololi ja pindololi, ovat osoittautuneet tehottomiksi migreenin hoidossa. Tässä suhteessa oletetaan, että vain lääkkeillä, joilla ei ole sisäistä sympatomimeettistä aktiivisuutta, on migreeniä estävä vaikutus.

Jotkut beetasalpaajat ovat vuorovaikutuksessa 5-HT1A-reseptorien kanssa _sekä eläinten että ihmisten aivoissa. Näiden reseptorien stimulointi raphe-tumakkeiden serotonergisissä neuroneissa estää niiden purkautumista. Propranololi voi estää 5-HT1A-reseptoriagonistien estävän vaikutuksen _. Beetasalpaajien affiniteetti 5-HT1A-reseptoreihin vaihtelee kuitenkin suuresti _. Esimerkiksi pindololilla, lääkkeellä, jolla on erityisen voimakas ominaisuus tällä alueella, ei ole migreeniä estävää vaikutusta. Sitä vastoin useilla migreeniä estävällä vaikutuksella varustetuilla beetasalpaajilla, mukaan lukien propranololi ja timololi, on vain kohtalainen affiniteetti 5-HT1A reseptoreihin. Näin ollen affiniteetin tämän tyyppiseen reseptoriin ja migreeniä estävän vaikutuksen välillä ei ole korrelaatiota. Lisäksi atenololi ei ole lainkaan vuorovaikutuksessa kaikkien 5-HT1A-reseptorien alatyyppien kanssa, mutta kahden riippumattoman kliinisen tutkimuksen mukaan se on tehokas migreenilääke. Siten joidenkin beetasalpaajien migreeniä estävää vaikutusta ei voida selittää pelkästään niiden kyvyllä estää 5-HT1A-reseptoreita.

Joidenkin tietojen mukaan beetasalpaajien migreeniä lievittävä vaikutus voidaan selittää niiden vaikutuksella keskushermostoon kohdistuviin katekolamiinergisiin järjestelmiin. Kontingentin negatiivisen poikkeaman (CND) tutkimuksessa – hidas negatiivinen aivopotentiaali, joka liittyy tapahtumiin ja joka on tallennettu pintaelektrodeilla tehtävän suorittamisen aikana yksinkertaiseen psykomotoriseen reaktioon varoitusärsykkeellä – osoitettiin, että hoitamattomilla migreenipotilailla tämä potentiaali on merkittävästi lisääntynyt ja sen sammuminen heikentynyt verrattuna terveisiin yksilöihin ja jännityspäänsärystä kärsiviin yksilöihin. Beetasalpaajahoidon taustalla CND kuitenkin normalisoituu. Tämä viittaa siihen, että näiden lääkkeiden kyky estää migreenikohtauksia voidaan selittää niiden vaikutuksella keskushermostoon. On kuitenkin huomattava, että vaikka atenololi läpäisee veri-aivoesteen huonosti, se on melko tehokas migreenilääke. Siten beetasalpaajien vaikutusmekanismi migreenissä on edelleen epäselvä.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dopamiinireseptorin antagonistit

Fenotiatsiineilla, kuten klooripromatsiinilla tai proklooriperatsiinilla, on kolmirengasrakenne, jossa kaksi bentseenirengasta on yhdistetty rikki- ja typpiatomien kautta, ja typpiatomista lähtee hiilisivuketju. Jatkuvasti laajenevaan heterosyklisten neuroleptien ryhmään kuuluvat myös entatiomeerisesti substituoidut bentsamidit, joihin kuuluu metoklopramidi, jota käytetään laajalti ruoansulatuskanavan sairauksien hoidossa. Fentiatsiinit ja bentsamidit ovat dopamiinireseptorien antagonisteja, joilla on laaja farmakologinen vaikutuskirjo. Niillä on myös vaihtelevan voimakkuuden omaava salpaava vaikutus serotoniini- ja histamiinireseptoreihin, adrenergisiin ja kolinergisiin reseptoreihin.

Fentiatsiinit ja bentsamidit estävät apomorfiinin ja joidenkin ergotalkaloidien aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua. Nämä alkaloidit ovat vuorovaikutuksessa keskushermoston dopamiinireseptorien kanssa medulla oblongatan kemoreseptorien triggervyöhykkeellä. Useimpien neuroleptien antiemeettinen vaikutus ilmenee pienillä annoksilla. Neuroleptit eivät estä oksentelua aiheuttavien lääkkeiden tai muiden tekijöiden vaikutusta, joka johtuu niiden vaikutuksesta nodosganglioon tai paikallisesti ruoansulatuskanavaan, vaikka erittäin aktiiviset piperatsiinit ja butyrofenonit joskus lievittävät vestibulaarisen stimulaation aiheuttamaa pahoinvointia.

Vaikka fenotiatsiinien vaikutusmekanismi migreenissä on tuntematon, on ehdotettu, että klooripromatsiini saattaa vaikuttaa serotonergiseen signaalinsiirtoon. Toinen mahdollinen selitys on, että antipsykoottinen vaikutus aiheuttaa välinpitämättömyyttä kivulle, mikä johtaa sen heikkenemiseen.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Muut aineet

Litium. Kevyin alkalimetalleista, sillä on yhteisiä ominaisuuksia natrium- ja kaliumionien kanssa. Vaikka eläinkudoksissa löytyy pieniä määriä litiumia, sen fysiologinen rooli on edelleen tuntematon. Kahta litiumsuolaa, litiumkarbonaattia ja litiumsitraattia, käytetään tällä hetkellä terapeuttisina aineina. Terapeuttisina pitoisuuksina litiumioneilla (Li⁺ ⁾ ei ole merkittävää psykotrooppista vaikutusta terveisiin yksilöihin, mikä erottaa ne muista psykotrooppisista aineista. Litiumsuolat otettiin käyttöön psykiatriassa vuonna 1949 manian hoitoon. Vaikka niiden tarkka vaikutusmekanismi on tuntematon, niiden soluvaikutuksen monia näkökohtia on tutkittu. Tärkeä Li⁺:n ominaisuus ^, joka erottaa sen natrium- ja kaliumioneista, on pieni jakautumisgradientti biologisten kalvojen läpi. Vaikka litium voi korvata natriumin hermosolun aktiopotentiaalin muodostumisessa, sitä ei voida pitää riittävänä substraattina Na⁺ ^{- pumpulle, eikä se siksi voi ylläpitää kalvopotentiaalia. On edelleen epäselvää, onko Li⁺:n} ja muiden yksiarvoisten tai kaksiarvoisten kationien kuljetuksen välillä vuorovaikutusta hermosoluissa.

Litium voi häiritä hermovälitteistä signaalinvälitystä vaikuttamalla välittäjäaineisiin, reseptoreihin ja toiseen lähettijärjestelmään. Esimerkiksi uskotaan, että litiumin masennuslääkkeet, maanialääkkeet ja migreeniä ehkäisevät vaikutukset liittyvät sen vaikutukseen serotonergiseen signaalinvälitykseen. On myös osoitettu, että litium voi vaikuttaa peptidien pitoisuuksiin rotan aivojen eri alueilla. Siten pitkäaikainen litiumin anto lisää substanssi P:n kaltaista immunoreaktiivisuutta striatumissa, nucleus accumbensissa ja otsalohkossa, mutta ei hypotalamuksessa, hippokampuksessa tai aivorungossa. On myös havaittu, että litium estää substanssi P:n ja vasoaktiivisen intensinaalisen peptidin aiheuttaman sian eristetyn silmävaltimon laajenemisen, mutta ei CGRP:tä.

Feneltsiini. Ensimmäiset masennuksen hoidossa käytetyt monoamiinioksidaasin (MAO) estäjät olivat hydratsiinin johdannaisia. Hydratsiini on hydratsiinin analogi fenetyyliamiinille, MAO:n substraatille. Hydratsiiniyhdisteet ovat irreversiibeleitä MAO:n estäjiä, jotka vaikuttavat molekyylin tietyssä kohdassa: ne hyökkäävät flaviiniproteesiryhmään ja inaktivoivat sen MAO-lääkkeen hapettumisen jälkeen muodostaen aktiivisia välituotteita. MAO-estäjiä on käytetty migreenin estohoitoon sillä oletuksella, että ne voivat lisätä endogeenisiä serotoniinitasoja. Feneltsiinin avoimessa tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu korrelaatiota sen migreeniä ehkäisevän vaikutuksen ja verihiutaleiden 5-HT-tasojen nousun välillä. Monoaminergisen signaloinnin modulointi keskushermostossa selittää todennäköisesti paremmin feneltsiinin terapeuttisen vaikutuksen migreeniin. Kuten muutkin masennuslääkkeet, MAO-estäjät aiheuttavat aivojen 5-HT2-reseptorien ja beeta-adrenergisten reseptorien _{herkkyyden asteittaista vähenemistä.}

Glukokortikoidit

Ne pystyvät estämään tai tukahduttamaan tulehdusta vastauksena erilaisiin tekijöihin, mukaan lukien säteily, mekaaniset, kemialliset, infektioperäiset ja immunologiset tekijät. Tulehduksen tukahduttaminen liittyy ainakin osittain fosfolipaasi A2:n aktiivisuuden estymiseen, mikä johtaa prostaglandiinien ja leukotrieenien synteesin vähenemiseen ja voi selittää näiden lääkkeiden migreeniä estävän vaikutuksen. Glukokortikoidien aiheuttamaan tulehduksen tukahduttamiseen liittyy useita mekanismeja. Tällä hetkellä tiedetään, että glukokortikoidit estävät tulehdusvasteen syntymisessä ratkaisevien tekijöiden tuotantoa. Tämän seurauksena vasoaktiivisten ja kemotoksisten tekijöiden vapautuminen vähenee, lipolyyttisten ja proteolyyttisten entsyymien eritys vähenee ja leukosyyttien ekstravasaatio heikkenee. Glukokortikoidit estävät myös interleukiinien (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNFa) tuotantoa.

Deksametasonin on osoitettu estävän selektiivisesti syklo-oksigenaasi-2:n ilmentymistä. Siten tämä entsyymi voi olla glukokortikoidien lisäkohde. Lisäksi deksametasonilla ja muilla glukokortikoideilla on pahoinvointia lievittäviä vaikutuksia, vaikka tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta.