Munuaiset: nestetasapainon ja natrium-kalium-tasapainon säätely

Munuaiset säätelevät kahta eri toimintoa, jotka usein sekoitetaan. Ensimmäinen on plasman osmolaarisuus ja "vapaa vesi" eli se, kuinka paljon vettä erittyy liuenneista aineista riippumatta. Toinen on tehokas verenkierrossa oleva tilavuus, jonka keho havaitsee baroreseptorien ja munuaisten perfuusioanturien kautta ja joka määrittää natriumin kertymisen. [1]

Keskeinen fysiologinen sääntö on tämä: natrium ensisijaisesti määrää solunulkoisen nesteen tilavuuden, koska se on solunulkoisen tilan pääkationi, kun taas vesi "sopeutuu" osmolaarisuuteen. Siksi, kun tilavuus on puutteellinen, keho voi pidättää natriumia ja vettä jopa veren natriumpitoisuuden vähenemisen kustannuksella, kun taas kun tilavuus on liian suuri, natriureesimekanismit käynnistyvät. [2]

Efektiivinen verenkierrossa oleva tilavuus ei ole aina yhtä suuri kuin kehon nestetasapainon kokonaismäärä. Esimerkiksi sydämen vajaatoiminnassa tai kirroosissa kehon nestetasapaino voi olla lisääntynyt, mutta munuaiset "havaitsivat" alhaisen efektiivisen perfuusion ja pidättivät edelleen natriumia. Tämä selittää turvotuksen paradoksin ja samanaikaisen taipumuksen hyponatremiaan. [3]

Munuaisten sensorinen laite sisältää jukstaglomerulaarisen laitteen, makulan densan ja munuaisten sisäiset verisuonimekanismit. Makula densa analysoi natriumkloridin kulkeutumista distaalisiin alueisiin ja yhdistää tubulaarisen "suolakuorman" afferenttien arteriolien tonukseen ja reniinin vapautumiseen. Tämä yhdistää suodatuksen, natriumin ja hormonaaliset vasteet yhdeksi silmukaksi. [4]

Munuaisen yläpuolella toimii hormonien ja hermoston "kaukopiiri". Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä tehostaa natriumin takaisinimeytymistä ja suojaa elinten perfuusiota paineen laskiessa. Vasopressiini lisää keräystiehyiden vedenläpäisevyyttä, kun taas natriureettiset peptidit tekevät päinvastoin helpottaen natriumin erittymistä eteisten laajentumisen aikana. [5]

Taulukko 1. Osmolaarisuus vs. tilavuus: mitä säädellään ja millä signaaleilla

Mitä säännellään?	Kontrollin pääasiallinen "kohde"	Pääanturit	Tärkeimmät efektorimekanismit munuaisissa	Tyypillinen kliininen tulos
Plasman osmolaarisuus	ilmaista vettä	hypotalamuksen osmoreseptorit	vasopressiini, akvaporiini 2 keräyskanavissa	Hyponatremia ja hypernatremia liittyvät useammin veteen
Efektiivinen verenkiertotilavuus	natriumin ja solunulkoisen nesteen tilavuus	baroreseptorit, munuaisperfuusio, makula densa	Reniini, angiotensiini, aldosteronijärjestelmä, sympaattinen järjestelmä, paineenalaisen natriureesin vaikutus, natriureettiset peptidit	turvotus ja hypovolemia liittyvät useammin natriumiin

Lähde. [6]

Natriumin ja tilavuuden säätely: Missä nefronin kohdassa "suolan kohtalo päätetään"

Natriumin suodattuminen glomeruluksessa on lähes täydellinen, ja lopullinen eritys on normaalisti pieni jäännös valtavasta suodatetusta määrästä. Siksi natriumin fysiologia on ensisijaisesti nefronisegmenttien välisen takaisinimeytymisen fysiologiaa ja sen säätelyä hormonien, paineen ja suolan kulkeutumisen avulla distaalisiin alueisiin. [7]

Proksimaalinen tubulus imee takaisin suurimman osan natriumista ja vedestä suunnilleen isoosmoottisesti. Tämä on "massa"alue, joka on erittäin riippuvainen hemodynamiikasta ja peritubulaarisista voimista sekä munuaisten sisäisistä hormonaalisista signaaleista. Fysiologinen perustelu on palauttaa suurin osa suodoksesta nopeasti ja tehokkaasti, jolloin "hienosäätö" jää distaalisille alueille. [8]

Henlen silmukan paksu nouseva osa imee takaisin merkittävän osan natriumista pysyen samalla käytännössä vedenpitävänä. Tämä yhdistelmä luo olosuhteet virtsan laimenemiselle ja medullaarisen osmoottisen gradientin muodostumiselle, jota myöhemmin käytetään virtsan väkevöimiseen. Tällä segmentillä on myös ratkaiseva rooli ionien käsittelyssä, jotka tukevat kuljetusjärjestelmiä ja sähkögradientteja. [9]

Distaalisessa kiemurtelevassa putkessa ja sitä yhdistävässä putkessa imeytyy takaisin pienempi osa natriumista, mutta tässä kohtaa natriumin ja kaliumin välinen siirtymä alkaa. Näissä segmenteissä säätelylogiikka muuttuu: "massa"imeytymisen sijaan aktivoituu tarkka hormonaalinen säätely, ja natriumin kuljetus vaikuttaa luumenin sähköiseen potentiaaliin ja siten kaliumin eritykseen. [10]

Keräyskanava on natriumin, veden ja kaliumin säätelyn päätepiste. Tässä epiteelin natriumkanava on natriumin tärkein sisäänpääsykohta soluun, ja basolateraalisella kalvolla oleva natrium-kalium-ATPaasi viimeistelee kuljetuksen luoden olosuhteet negatiiviselle lumenvaraukselle ja kaliumin eritykselle. Aldosteroni ja vasopressiini voivat koordinoidusti tehostaa näitä mekanismeja. [11]

Taulukko 2. Nefronisegmentit ja natriumin kuljetuksen päämekanismit

Segmentti	Arvioitu natriumin takaisinimeytymisen osuus	Keskeiset kuljettimet ja kanavat	Mikä säätelee eniten?
Proksimaalinen tubulus	noin 60–65 %	natriumvetyvaihdin, natriumglukoosi-kotransporteri ja muut	perfuusio, munuaisten sisäiset signaalit, paineenalaisen natriureesin
Henlen lenkin paksu nouseva osa	noin 25 %	natriumkalium2-kloridin kotransporteri, parasellulaarinen kuljetus	macula densa, medullaarinen hemodynamiikka
Distaalinen kiemurteleva putki	noin 5–10 %	natriumkloridin kotransporteri	kalium "signaalina" natriumin uudelleenjakautumiselle distaalisesti
Yhdistävä putki ja keräyskanava	noin 3–5 %	epiteelin natriumkanava, natrium-kalium-ATPaasi	aldosteroni, vasopressiini, natriureettiset peptidit, nestevirtaus

Lähde. [12]

Tilavuudesta riippuvaa natriureesia välittävät paitsi hormonit myös paineenalaisen natriureesin vaikutuksesta. Perfuusiopaineen noustessa munuainen vähentää natriumin takaisinimeytymistä munuaisten tubuluksissa, mikä johtaa natriumin lisääntymiseen virtsassa ja solunulkoisen tilavuuden asteittaiseen vähenemiseen. Tätä mekanismia pidetään keskeisenä pitkäaikaisen verenpaineen hallinnan kannalta. [13]

Painenatriureesi vaikuttaa munuaisten sisäisten tekijöiden kautta: muutokset medullaarisessa verenkierrossa, kudosvälipaineessa, typpioksidissa, prostaglandiinissa ja muissa autakoideissa sekä angiotensiini 2:n paikallisen vaikutuksen heikkenemisen kautta. Tämä luo "siirtymän" kohti vähäisempää natriumin takaisinimeytymistä, erityisesti proksimaalisilla alueilla. [14]

Natriureettiset peptidit ovat fysiologinen vaste eteisten venytykselle ja tilavuuskuormitukselle. Munuaisissa ne lisäävät natriumin erittymistä, mukaan lukien vaikutustensa kautta epiteelin natriumkanavaan keräyskanavissa ja sykliseen guanosiinimonofosfaattiin liittyvien munuaisten sisäisten signalointijärjestelmien kautta. Tätä voidaan pitää natriumia pidättävien järjestelmien "jarruna". [15]

Taulukko 3. Natriumtasapainoa säätelevät hormonit ja paikalliset tekijät

Säädin	Kun aktivoitu	Pääasiallinen vaikutus munuaisiin	Natriumin kokonaismäärä ja tilavuus
Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä	pienentynyt efektiivinen tilavuus, vähentynyt natrium makulan densassa, sympaattinen aktivaatio	tehostaa natriumin takaisinimeytymistä distaalisilla alueilla ja ylläpitää perfuusiota	natriumin ja veden kertyminen, tilavuuden kasvu
Natriureettiset peptidit	tilavuuskuormitus, eteisten pingotus	lisääntynyt natriureesi, epiteelin natriumkanavan esto	natriumin ja veden menetys, tilavuuden pieneneminen
Sympaattinen hermosto	stressi, nestehukka, hypotensio	munuaisten verenkierron heikkeneminen, reniinin stimulaatio, lisääntynyt natriumin takaisinimeytyminen	natriumin kertymistä
Painenatriureesi	lisääntynyt perfuusiopaine	tubulaarisen natriumin takaisinimeytymisen esto	lisääntynyt natriumin erittyminen
Intrarenal autakoidit	muutos perfuusion ja suolan vaihteluiden myötä	proksimaali- ja medullaaristen alueiden kuljetuksen hienosäätö	natriureesin siirtyminen haluttuun suuntaan

Lähde. [16]

Veden ja osmolaarisuuden säätely: vasopressiini, akvaporiini 2 ja medullaarinen gradientti

Plasman osmolaarisuutta ylläpidetään ensisijaisesti veden, ei natriumin, säätelyn avulla. Tämän järjestelmän päähormoni on vasopressiini, jota vapautuu lisääntyneen osmolaarisuuden seurauksena ja joka voi aktivoitua myös efektiivisen tilavuuden merkittävän vähenemisen seurauksena. Munuaisissa vasopressiini lisää keräyskanavien vedenläpäisevyyttä. [17]

Keskeinen molekyylitason tapahtuma on vasopressiinin sitoutuminen vasopressiinireseptoriin tyyppiä 2 keräyskanavan pääsolujen basolateraalisella kalvolla. Tämä laukaisee solunsisäisiä signaaleja, jotka siirtävät akvaporiini 2:n apikaaliselle kalvolle tehden siitä vettä läpäisevän. Nopea kanavan translokaatio varmistaa pienen kontrollin, kun taas akvaporiini 2:n ilmentymisen muutokset varmistavat sopeutumisen tuntien ja päivien kuluessa. [18]

Vesi voi imeytyä takaisin vain, jos tubulaarisen luumenin ja interstitiumin välillä on osmoottinen gradientti. Tämä gradientti syntyy Henlen vastavirtauskerroinsilmukasta, ja sitä ylläpitää aineenvaihdunta medulla-verisuonissa sekä urean vaikutus. Siksi "virtsan pitoisuus" on yhdistetty funktio natriumin kuljetuksesta Henlen silmukassa ja keräyskanavien säädellystä veden läpäisevyydestä. [19]

On tärkeää huomata, että vesifysiologiassa vasopressiini ei ole ainoa akvaporiini 2:een vaikuttava tekijä. Sen ilmentymiseen ja translokaatioon voivat vaikuttaa prostaglandiinit, bradykiniini, dopamiini, endoteliini ja muut munuaisten sisäiset signaalit. Tämä auttaa selittämään, miksi sama vasopressiinipitoisuus voi tuottaa erilaisia vasteita eri yksilöillä ja olosuhteissa. [20]

Veden ja natriumin välinen suhde ilmenee konfliktitilanteissa. Vaikeissa nestevajeissa keho voi "sallia" vedenpidätyksen vasopressiinin kautta, vaikka osmolaarisuus olisi alhainen, koska perfuusion ylläpitäminen on etusijalla. Tämä on yksi hyponatremian fysiologisista syistä tiloissa, joissa efektiivinen nestetilavuus on alhainen. [21]

Taulukko 4. Vasopressiini ja akvaporiini 2: nopea ja pitkäaikainen nestetasapainon hallinta

Sääntelyn taso	Mitä tapahtuu	Vastausaika	Tyypillinen merkitys
Nopeasti	akvaporiini 2:n siirtyminen apikaaliselle kalvolle	minuuttia	vähentää nopeasti diureesia ja pidättää vettä
Pitkäaikainen	akvaporiini 2:n määrän muutos solussa	tunnit ja päivät	sopeutuminen krooniseen nestehukkaan tai veden ylikuormitukseen
Signaalin pysäyttäminen	akvaporiini 2:n sisäinen paluu soluun	minuuttia	palauta vedenkestävyys ja poista ylimääräinen vesi
Muiden tekijöiden modulointi	autakoidien ja hormonien vaikutus	muuttuja	selittää yksilölliset erot vasteissa

Lähde. [22]

Kaliumtasapaino: Miksi distaalinen nefroni päättää, kuinka paljon kaliumia erittyy virtsaan

Kalium on solujen tärkein kationi, ja sen plasmapitoisuuden on pysyttävä kapealla vaihteluvälillä, koska se vaikuttaa kalvopotentiaaliin sekä sydämen ja hermoston toimintaan. Kaliumtasapaino ylläpidetään kahdella tasolla: nopeassa uudelleenjakautumisessa solujen ja plasman välillä sekä hitaammissa muutoksissa munuaisten kautta tapahtuvassa erittymisessä. [23]

Munuaiset ylläpitävät pitkäaikaista kaliumtasapainoa pääasiassa kaliumin erityksen kautta distaalisessa nefronissa, eivätkä suodatuksen kautta. On tärkeää muistaa se epälooginen tosiasia, että distaalinen nefroni voi joko lisätä tai vähentää kaliumin erittymistä, ja tämä riippuu aldosteronista, natriumin kulkeutumisesta distaaliseen nefroniin, nesteen virtausnopeudesta ja happo-emästasapainosta. [24]

Aldosteroni lisää kaliumin eritystä useiden koordinoitujen mekanismien kautta: se lisää natrium-kalium-ATPaasi-aktiivisuutta, lisää natriumin sisäänvirtausta epiteelin natriumkanavan läpi, tekee lumenista negatiivisemman ja siten lisää sähköistä "työntövoimaa" kaliumin poistumiselle kaliumkanavien kautta. Tämä on klassinen esimerkki siitä, miten lisääntynyt natriumin takaisinimeytyminen automaattisesti lisää kaliumin erittymistä. [25]

Distaalisen nefronin tärkeimpiä kaliumin erityskanavia ovat munuaisten ulompi medullaarinen kaliumkanava ja suuret virtausherkät kaliumkanavat. Munuaisten ulompi medullaarinen kaliumkanava tarjoaa perustason erityksen ja hienosäätää kaliumin saantia, kun taas suuret virtausherkät kaliumkanavat ovat erityisen tärkeitä suurilla virtausnopeuksilla, kuten joidenkin diureettien yhteydessä.[26]

Nykyaikainen ymmärrys natrium-kaliumsuhteesta on vahvistunut distaalisessa kiemurtelevassa putkessa sijaitsevan "kaliumsensorin" käsitteellä. Alhaisen kaliumin saannin yhteydessä natriumkloridin kotransporterin aktiivisuus lisääntyy, keräyskanavaan pääsee vähemmän natriumia ja kaliumin eritys vähenee. Suuren kaliumin saannin yhteydessä tapahtuu päinvastoin: natriumkloridin kotransporteri estyy, distaalisesti kulkeutuu enemmän natriumia ja kaliumia erittyy helpommin. [27]

Erillinen akseli on happo-emästasapaino. Metabolinen asidoosi tyypillisesti vähentää kaliumin eritystä ja lisää hyperkalemian riskiä, kun taas metabolinen alkaloosi tekee usein päinvastoin, lisäämällä kaliumin menetystä, varsinkin jos distaalinen natriumin vapautuminen samanaikaisesti lisääntyy ja aldosteroni on aktiivinen. Nämä suhteet ovat erityisen tärkeitä diureettien aiheuttamien ja tiettyjen tubulopatioiden hypokalemian ymmärtämiseksi. [28]

Taulukko 5. Mikä lisää kaliumin eritystä distaalisessa nefronissa

Tekijä	Mitä muutoksia nefronissa tapahtuu?	Tulos kaliumille virtsassa
Korkea aldosteroni	enemmän epiteelin natriumkanavaa ja natrium-kalium-ATPaasi, enemmän negatiivista lumenia	lisääntynyt kaliumin eritys
Suuri distaalinen natriumin annostelu	enemmän natriumia pääsee sisään epiteelin natriumkanavan kautta	lisääntynyt kaliumin eritys
Korkea virtaus distaalisessa nefronissa	suurten kaliumkanavien aktivointi, gradienttien ylläpito	lisääntynyt kaliumin eritys
Alkaloosi	olosuhteet ovat suotuisammat kaliumin menetyksille	lisääntynyt kaliumin eritys
Korkea kaliumin saanti	natriumkloridin kotransporterin esto, mikä lisää distaalista natriumin kulkeutumista	lisääntynyt kaliumin eritys

Lähde. [29]

Taulukko 6. Miten diureetit muuttavat natrium- ja kaliumpitoisuuksia nefronisegmentin fysiologian kautta

Diureettien luokka	Toiminnan pääsegmentti	Mitä tapahtuu natriumin annostelulle distaalisesti?	Tyypillinen vaikutus kaliumiin
Loop-diureetit	Henlen lenkin paksu nouseva osa	distaalinen natriumin annostelu lisääntyy	hypokalemian riski
Tiatsididiureetit	distaalinen kiemurteleva putki	distaalinen natriumin annostelu lisääntyy	hypokalemian riski
Kaliumia säästävät epiteelin natriumkanavan salpaajat	keräyskanava	natriumin saanti voi olla runsasta, mutta natriumin pääsy soluun on estynyt	hyperkalemian riski
Mineralokortikoidireseptorien antagonistit	keräyskanava	aldosteronin vaikutus heikkenee	hyperkalemian riski

Lähde. [30]

Taulukko 7. Nopea kliininen logiikka: natrium on veden tai tilavuuden mukainen, kalium distaalisen natriumin mukainen

Tilanne	Mikä yleensä tulee ensin	Mitä munuainen tekee?	Mitkä testit auttavat ymmärtämään mekanismia?
Hyponatremia, johon liittyy alhainen efektiivinen tilavuus	tehokkaan perfuusion puute	natriumin kertymistä ja vasopressiinin aktivaatiota nesteen kertymisen myötä	osmolaarisuus, virtsan natrium, kliininen tilavuuden arviointi
Liiallisen nesteen aiheuttama hyponatremia	ylimääräinen vapaa vesi	riittämätön vasopressiinin suppressio tai korkea herkkyys	osmolaarisuus, virtsan osmolaarisuus
Diureettien aiheuttama hypokalemia	korkea distaalinen natriumin annostelu ja virtaus	lisääntynyt kaliumin eritys	kalium virtsassa, happo-emästasapaino
Hyperkalemia, johon liittyy aldosteronipitoisuuden lasku tai sen vaikutus	heikko kaliumin eritys	distaalisten mekanismien riittämätön aktiivisuus	kaliumia, reniiniä ja aldosteronia tarpeen mukaan

Lähde. [31]