Muisti: muistin neurokemialliset mekanismit

Vaikka yksittäisen hermosolun toiminnan molekyylimekanismeja on tutkittu monissa niiden ilmenemismuodoissa ja hermosolujen välisten yhteyksien järjestämisen periaatteet on muotoiltu, on edelleen epäselvää, miten hermosolujen molekyyliominaisuudet varmistavat tiedon tallentamisen, toistamisen ja analysoinnin - muistin.

Se, että hankittu tieto (kuten moraaliset periaatteet) ei periydy, vaan uusien sukupolvien on opittava ne uudelleen, antaa aiheen olettaa, että oppiminen on prosessi, jossa luodaan uusia hermosolujen välisiä yhteyksiä, ja tiedon muistamisen varmistaa aivojen kyky toistaa (aktivoida) näitä yhteyksiä tarvittaessa. Nykyaikainen neurokemia ei kuitenkaan vielä pysty esittämään johdonmukaista teoriaa, joka kuvaisi, miten ulkomaailman tekijöiden analysointi tapahtuu elävissä aivoissa. Voimme vain hahmotella ongelmia, joiden parissa neurobiologian eri alojen tutkijat työskentelevät intensiivisesti.

Lähes kaikki eläinlajit kykenevät jossain määrin analysoimaan ulkoisen ympäristön muutoksia ja reagoimaan niihin riittävästi. Samaan aikaan organismin toistuva reaktio ulkoiseen vaikutukseen on usein erilainen kuin ensimmäisellä kohtaamisella. Tämä havainto osoittaa, että elävillä järjestelmillä on kyky oppia. Niillä on muisti, joka säilyttää eläimen henkilökohtaisen kokemuksen, joka muodostaa käyttäytymisreaktioita ja voi poiketa muiden yksilöiden kokemuksista.

Biologinen muisti on monipuolinen. Se ei ole ominaista vain aivosoluille. Esimerkiksi immuunijärjestelmän muisti tallentaa tietoa kehoon kerran päässyt vieraasta antigeenistä pitkäksi aikaa (usein koko eliniäksi). Kun immuunijärjestelmä kohtaa antigeenin uudelleen, se laukaisee reaktion muodostaen vasta-aineita, joiden avulla infektio voidaan voittaa nopeasti ja tehokkaasti. Immuunijärjestelmä kuitenkin "osaa" reagoida tunnettuun tekijään, ja kohdatessaan tuntemattoman tekijän sen on kehitettävä uusi käyttäytymisstrategia. Hermosto, toisin kuin immuunijärjestelmä, voi oppia luomaan käyttäytymisstrategian uusissa olosuhteissa "elämänkokemuksen" perusteella, mikä mahdollistaa tehokkaan vasteen kehittämisen tuntemattomaan ärsykkeeseen.

Muistin molekyylimekanismeja tutkittaessa on vastattava seuraaviin pääkysymyksiin: mitä aineenvaihduntamuutoksia tapahtuu hermosoluissa, kun ne kohtaavat ulkoisen ärsykkeen, jolloin vastaanotetut tiedot voidaan tallentaa tietyn (joskus pitkän) ajan; missä muodossa vastaanotetut tiedot tallennetaan; miten niitä analysoidaan?

Varhaisessa iässä tapahtuvan aktiivisen oppimisen prosessin aikana havaitaan muutoksia hermosolujen rakenteessa, synaptisten kontaktien tiheys kasvaa ja gliasolujen ja hermosolujen suhde kasvaa. On vaikea erottaa aivojen kypsymisprosessia ja muistin molekyylikantajina toimivia rakenteellisia muutoksia. On kuitenkin selvää, että älykkyyden täysimittainen kehitys edellyttää ulkoisen ympäristön aiheuttamien ongelmien ratkaisemista (muistakaa Mowgli-ilmiö tai vankeudessa kasvatettujen eläinten sopeutumisen ongelmat luonnossa).

1900-luvun viimeisellä neljänneksellä yritettiin tutkia yksityiskohtaisesti A. Einsteinin aivojen morfologisia piirteitä. Tulos oli kuitenkin melko pettymys – ei havaittu piirteitä, jotka erottaisivat aivot nykyihmisen keskimääräisistä aivoista. Ainoa poikkeus oli lievä (merkityksetön) gliasolujen ja hermosolujen suhteen ylitys. Tarkoittaako tämä, että molekyylimuistiprosessit eivät jätä näkyviä jälkiä hermosoluihin?

Toisaalta on jo pitkään tiedetty, että DNA-synteesin estäjät eivät vaikuta muistiin, kun taas transkription ja translaation estäjät heikentävät muistamisprosesseja. Tarkoittaako tämä, että tietyt aivojen hermosolujen proteiinit ovat muistin kantajia?

Aivojen organisaatio on sellainen, että ulkoisten signaalien havaitsemiseen ja niihin reagointiin (esimerkiksi motoriseen reaktioon) liittyvät päätoiminnot sijaitsevat aivokuoren tietyissä osissa. Tällöin hankittujen reaktioiden (ehdollisten refleksien) kehittymisen tulisi edustaa "yhteyksien sulkeutumista" aivokuoren vastaavien keskusten välillä. Tämän keskuksen kokeellisen vaurioitumisen tulisi tuhota tämän refleksin muisti.

Kokeellisessa neurofysiologiassa on kuitenkin kertynyt paljon näyttöä siitä, että hankittujen taitojen muisti jakautuu aivojen eri osiin eikä keskitty vain kyseisestä toiminnosta vastaavaan alueeseen. Kokeet, joissa rotilla on ollut osittainen aivokuoren vaurio, ovat osoittaneet, että vaurioituneen taidon palauttamiseen tarvittava aika on verrannollinen vaurion laajuuteen eikä riipu sen sijainnista.

Todennäköisesti käyttäytymisen kehittäminen sokkelossa sisältää useiden tekijöiden (haju-, maku- ja näköaisti) analysoinnin, ja tästä analyysistä vastaavat aivoalueet voivat sijaita aivojen eri alueilla. Vaikka tietty aivojen alue on vastuussa jokaisesta käyttäytymisreaktion osasta, kokonaisreaktio tapahtuu niiden vuorovaikutuksen kautta. Aivoista on kuitenkin löydetty alueita, joiden toiminta liittyy suoraan muistiprosesseihin. Nämä ovat hippokampus ja amygdala sekä talamuksen keskiviivan tumakkeet.

Neurobiologit kutsuvat keskushermoston muutosten joukkoa, joka liittyy tiedon (kuvan, käyttäytymistyypin jne.) tallentamiseen, engramiksi. Nykyaikaiset ajatukset muistin molekyylimekanismeista osoittavat, että yksittäisten aivorakenteiden osallistuminen tiedon muistamis- ja tallennusprosessiin ei koostu tiettyjen engrammien tallentamisesta, vaan hermoverkkojen luomisen ja toiminnan säätelystä, jotka painavat, tallentavat ja toistavat tietoa.

Yleisesti ottaen käyttäytymisrefleksien ja aivojen sähköisen aktiivisuuden tutkimuksessa kertyneet tiedot osoittavat, että sekä elämän käyttäytymis- että emotionaaliset ilmentymät eivät ole lokalisoituneet tiettyyn aivojen hermosolujen ryhmään, vaan ne ilmenevät muutoksina suuren määrän hermosolujen vuorovaikutuksessa, mikä heijastaa koko aivojen toimintaa yhtenäisenä järjestelmänä.

Termejä lyhytkestoinen muisti ja pitkäkestoinen muisti käytetään usein kuvaamaan uuden tiedon ulkoa omaksumista ajan kuluessa. Lyhytkestoisessa muistissa tietoa voidaan tallentaa sekunnin murto-osista kymmeniin minuutteihin, kun taas pitkäkestoisessa muistissa tietoa voidaan joskus tallentaa koko elämän ajan. Ensimmäisen muistityypin muuntamiseksi toiseksi tarvitaan niin sanottu konsolidointiprosessi. Joskus se erotetaan erilliseksi välimuistin vaiheeksi. Kaikkia näitä termejä, jotka luultavasti heijastavat ilmeisiä prosesseja, ei kuitenkaan ole vielä täytetty todellisilla biokemiallisilla tiedoilla.

Muistityypit ja niiden modulointi (perustuu: Ashmarin, 1999)

Muistityypit	Estäjät, vaikutukset
Lyhytkestoinen muisti	Sähkösokki, antikolinergit (atropiini, skopolamiini), galaniini, US1 (injektio tiettyihin aivojen osiin)
Välimuisti (konsolidointi)	Energiametabolian estäjät, ouabaiini, hypoksia, RNA- ja proteiinisynteesin estäjät (anisomysiini, sykloheksimidi, puromysiini, aktinomysiini O, RNaasi), neurospesifisten proteiinien vasta-aineet (vasopressiini, proteiini B-100), 2-amino-5-fosforovaleriinihappo (6-ARU)
Pitkäaikainen (elinikäinen) muisti	Sitä peruuttamattomasti häiritseviä estäjiä ei tunneta. Atropiini, di-isopropyylifluorofosfaatti ja skopolamiini osittain estävät sen toimintaa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lyhytkestoinen muisti

Lyhytkestoinen muisti, joka analysoi eri aistielimistä tulevaa tietoa ja käsittelee sitä, toteutuu synaptisten kontaktien osallistumisen kautta. Tämä vaikuttaa itsestään selvältä, koska aika, jonka aikana nämä prosessit suoritetaan, ei ole verrannollinen uusien makromolekyylien synteesin aikaan. Tämän vahvistaa lyhytkestoisen muistin estäjien mahdollisuus estää niitä sekä sen epäherkkyys proteiini- ja RNA-synteesin estäjille.

Konsolidaatioprosessi kestää kauemmin eikä sovi tiukasti määriteltyyn aikaväliin (joka kestää useista minuuteista useisiin päiviin). Todennäköisesti tämän ajanjakson kestoon vaikuttavat sekä tiedon laatu että aivojen tila. Aivojen merkityksettömänä pitämä tieto ei konsolidoidu ja katoaa muistista. On edelleen mysteeri, miten tiedon arvon kysymys ratkaistaan ja mitkä ovat konsolidaatioprosessin todelliset neurokemialliset mekanismit. Jo konsolidaatioprosessin kesto antaa meille mahdollisuuden olettaa, että se on aivojen jatkuva tila, joka toteuttaa jatkuvasti "ajatteluprosessia". Aivoihin analysoitavaksi tulevan tiedon monipuolinen luonne ja laaja valikoima konsolidaatioprosessin estäjiä, jotka eroavat toisistaan vaikutusmekanismiltaan, antavat meille mahdollisuuden olettaa, että tässä vaiheessa vuorovaikutukseen osallistuu erilaisia neurokemiallisia mekanismeja.

Taulukossa lueteltujen yhdisteiden käyttö konsolidaatioprosessin estäjinä aiheuttaa koe-eläimillä amnesiaa (muistin menetystä) - kyvyttömyyttä toistaa hankittua käyttäytymistaitoa tai esittää vastaanotettua tietoa käytettäväksi.

On mielenkiintoista, että jotkut inhibiittorit osoittavat tehonsa vasta muistettavan tiedon esittämisen jälkeen (retrogradinen amnesia), kun taas toiset - vasta sitä edeltävänä aikana (anterogradinen amnesia). Kokeita, joissa kanoja on opetettu erottamaan vilja syötäväksi kelpaamattomista mutta samankokoisista esineistä, tunnetaan laajalti. Proteiinisynteesin estäjän sykloheksimidin antaminen kanojen aivoihin ei häirinnyt oppimisprosessia, mutta esti kokonaan taidon vakiintumisen. Sitä vastoin Na-pumpun (Na/K-ATPaasi) estäjän ouabaiinin antaminen esti oppimisprosessin kokonaan vaikuttamatta jo muodostuneisiin taitoihin. Tämä tarkoittaa, että Na-pumppu osallistuu lyhytaikaisen muistin muodostumiseen, mutta ei osallistu konsolidaatioprosesseihin. Lisäksi sykloheksimidikokeiden tulokset osoittavat, että uusien proteiinimolekyylien synteesi on välttämätöntä konsolidaatioprosesseille, mutta ei lyhytaikaisen muistin muodostumiselle.

Siksi lyhytkestoisen muistin muodostumisen aikainen oppiminen sisältää tiettyjen hermosolujen aktivoitumisen, ja konsolidoituminen sisältää pitkäaikaisten hermosolujen välisten verkostojen syntymisen, joissa erityisten proteiinien synteesi on välttämätöntä vuorovaikutusten konsolidoitumiselle. Ei voida odottaa, että nämä proteiinit kantavat tiettyä tietoa; niiden muodostuminen voi olla "vain" hermosolujen välisten yhteyksien aktivoitumisen stimuloiva tekijä. On epäselvää, miten konsolidoituminen johtaa pitkäaikaisen muistin muodostumiseen, jota ei voida häiritä, mutta jota voidaan toistaa tarvittaessa.

Samaan aikaan on selvää, että vakaan taidon luomisen taustalla on neuronipopulaation kyky muodostaa verkosto, jossa signaalin siirtyminen on todennäköisintä, ja tämä aivojen kyky voi säilyä pitkään. Yhden tällaisen interneuronaalisen verkoston olemassaolo ei estä neuroneja olemasta mukana muissa vastaavissa verkostoissa. Siksi on selvää, että aivojen analyyttiset kyvyt ovat erittäin suuret, elleivät rajattomat. On myös selvää, että näiden kykyjen toteutuminen riippuu oppimisen intensiteetistä, erityisesti aivojen kypsymisen aikana ontogeneesissä. Iän myötä oppimiskyky heikkenee.

Oppimiskyky liittyy läheisesti plastisuuteen - synaptisten kontaktien kykyyn läpikäydä toiminnan aikana tapahtuvia toiminnallisia uudelleenjärjestelyjä, joiden tarkoituksena on synkronoida hermosolujen toimintaa ja luoda hermosolujen välisiä verkostoja. Plastisuuden ilmenemiseen liittyy spesifisten proteiinien synteesi, jotka suorittavat tunnettuja (esimerkiksi reseptori) tai tuntemattomia toimintoja. Yksi tämän ohjelman toteutukseen osallistujista on S-100-proteiini, joka kuuluu anneksiineihin ja jota esiintyy aivoissa erityisen suurina määrinä (se sai nimensä kyvystään pysyä liukoisena 100-prosenttisessa kyllästymispisteessä ammoniumsulfaatilla neutraaleissa pH-arvoissa). Sen pitoisuus aivoissa on useita kertaluokkia suurempi kuin muissa kudoksissa. Se kertyy pääasiassa gliasoluihin ja sitä löytyy synaptisten kontaktien läheltä. S-100-proteiinin pitoisuus aivoissa alkaa nousta tunnin kuluttua oppimisesta ja saavuttaa maksiminsa 3-6 tunnissa, pysyen korkealla tasolla useita päiviä. Tämän proteiinin vasta-aineiden injektointi rottien aivojen kammioihin häiritsee eläinten oppimiskykyä. Kaikki tämä antaa meille mahdollisuuden tarkastella S-100-proteiinia osallistujana interneuronaalisten verkkojen luomiseen.

Hermoston plastisuuden molekyylimekanismit

Hermoston plastisuus määritellään hermosolujen kyvyksi havaita ulkoisesta ympäristöstä tulevia signaaleja, jotka muuttavat genomin jäykkää determinismiä. Plastisuus viittaa kykyyn muuttaa hermosolujen vuorovaikutuksen toiminnallista ohjelmaa vasteena ulkoisen ympäristön muutoksiin.

Plastisuuden molekyylitason mekanismit ovat moninaiset. Tarkastellaan tärkeimpiä käyttämällä esimerkkinä glutamatergista järjestelmää. Glutamatergisessa synapsissa on samanaikaisesti reseptoreita, joilla on erilaisia ominaisuuksia - sekä ionotrooppisia että metabotrooppisia. Glutamaatin vapautuminen synapsirakoon virityksen aikana johtaa kainaatti- ja AMPA-aktivoitujen ionotrooppisten reseptorien aktivoitumiseen, mikä aiheuttaa postsynaptisen kalvon depolarisaation. Kun transmembraanipotentiaalin arvo vastaa lepopotentiaalin arvoa, glutamaatti ei aktivoi NMDA-reseptoreita, koska niiden ionikanavat ovat tukkeutuneet. Tästä syystä NMDA-reseptoreilla ei ole mahdollisuutta primaariseen aktivoitumiseen. Kuitenkin, kun synaptisen kalvon depolarisaatio alkaa, magnesiumionit poistuvat sitoutumiskohdasta, mikä lisää jyrkästi reseptorin affiniteettia glutamaattiin.

NMDA-reseptorien aktivoituminen aiheuttaa kalsiumin pääsyn postsynaptiseen vyöhykkeeseen NMDA-reseptorimolekyyliin kuuluvan ionikanavan kautta. Kalsiumin pääsyä havaitaan myös potentiaaliriippuvaisten kalsiumkanavien kautta, jotka aktivoituvat kainaatti- ja AMPA-glutamaattireseptorien toiminnan vaikutuksesta. Näiden prosessien seurauksena kalsiumionipitoisuus postsynaptisen vyöhykkeen perimembraanisilla alueilla kasvaa. Tämä signaali on liian heikko muuttaakseen lukuisten kalsiumioneille herkkien entsyymien aktiivisuutta, mutta riittävän merkittävä aktivoimaan perimembraanisen fosfolipaasi C:n, jonka substraatti on fosfoinositoli, ja aiheuttamaan inositolifosfaattien kertymistä ja inositoli-3-fosfaatista riippuvan kalsiumin vapautumisen aktivoitumista endoplasmisesta retikulumista.

Ionotrooppisten reseptorien aktivointi ei siis ainoastaan aiheuta kalvon depolarisaatiota postsynaptisessa vyöhykkeessä, vaan myös luo olosuhteet ionisoituneen kalsiumin pitoisuuden merkittävälle nousulle. Samaan aikaan glutamaatti aktivoi metabotrooppisia reseptoreita synaptisella alueella. Tämän seurauksena on mahdollista aktivoida vastaavia G-proteiineja, jotka ovat "sidottuja" erilaisiin efektorijärjestelmiin. Voidaan aktivoida kinaaseja, jotka fosforyloivat erilaisia kohteita, mukaan lukien ionotrooppisia reseptoreita, mikä muuttaa näiden muodostumien kanavarakenteiden aktiivisuutta.

Lisäksi glutamaattireseptoreita sijaitsee myös presynaptisella kalvolla, jolla on myös mahdollisuus olla vuorovaikutuksessa glutamaatin kanssa. Tämän synapsin alueen metabotrooppiset reseptorit liittyvät glutamaatin synaptisesta raosta poistavan järjestelmän aktivoitumiseen, joka toimii glutamaatin takaisinoton periaatteella. Tämä prosessi riippuu Na-pumpun aktiivisuudesta, koska se on toissijainen aktiivinen kuljetusmuoto.

Presynaptisella kalvolla olevien NMDA-reseptorien aktivoituminen aiheuttaa myös ionisoituneen kalsiumin tason nousua synaptisen terminaalin presynaptisella alueella. Kalsiumionien kertyminen synkronoi synaptisten vesikkelien fuusion kalvon kanssa, mikä kiihdyttää välittäjän vapautumista synapsirakoon.

Kun synapsiin saapuu sarja eksitatorisia impulsseja ja vapaiden kalsiumionien kokonaispitoisuus on pysyvästi koholla, voidaan havaita Ca-riippuvaisen proteinaasi kalpaiinin aktivoituminen, joka hajottaa yhden rakenneproteiineista, fodriinin, joka peittää glutamaattireseptorit ja estää niiden vuorovaikutuksen glutamaatin kanssa. Näin ollen välittäjän vapautuminen synapsirakoon eksitaation aikana tarjoaa useita mahdollisuuksia, joiden toteutuminen voi johtaa signaalin vahvistumiseen tai estymiseen tai sen hylkäämiseen: synapsi toimii monimuuttujaperiaatteella, ja kulloinkin toteutuva reitti riippuu useista tekijöistä.

Näihin mahdollisuuksiin kuuluu synapsin itsevirittyminen vahvistetun signaalin parhaan mahdollisen siirron aikaansaamiseksi. Tätä prosessia kutsutaan pitkäaikaiseksi potentiaatioksi (LTP). Se koostuu siitä, että pitkittyneen korkeataajuisen stimulaation vaikutuksesta hermosolun vasteet tuleviin impulsseihin vahvistuvat. Tämä ilmiö on yksi plastisuuden osa-alueista, joka perustuu hermosolun molekyylimuistiin. Pitkäaikaisen potentiaation jaksoon liittyy tiettyjen hermosoluproteiinien lisääntynyt fosforylaatio spesifisten proteiinikinaasien vaikutuksesta. Yksi kalsiumionien tason nousun tuloksista solussa on Ca-riippuvaisten entsyymien (kalpaiini, fosfolipaasit, Ca-kalmoduliiniriippuvaiset proteiinikinaasit) aktivoituminen. Jotkut näistä entsyymeistä liittyvät aktiivisten hapen ja typen muotojen muodostumiseen (NADPH-oksidaasi, NO-syntaasi jne.). Tämän seurauksena aktivoituneessa hermosolussa voidaan rekisteröidä vapaiden radikaalien kertymistä, joita pidetään aineenvaihdunnan säätelyn toissijaisina välittäjinä.

Tärkeä, mutta ei ainoa, vapaiden radikaalien kertymisen seuraus hermosolussa on niin kutsuttujen varhaisen vasteen geenien aktivoituminen. Tämä prosessi on solun tuman varhaisin ja ohimenevin vaste vapaiden radikaalien signaaliin; näiden geenien aktivoituminen tapahtuu 5–10 minuutin kuluessa ja jatkuu useita tunteja. Näihin geeneihin kuuluvat ryhmät c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 jne. Ne koodaavat useita suuria spesifisten transkription säätelyproteiinien perheitä.

Välittömän vasteen geenien aktivoituminen tapahtuu tumatekijä NF-kB:n osallistuessa, jonka on tunkeuduttava tumaan tumakalvon läpi toimiakseen. Sen tunkeutumisen estää se, että tämä tekijä, joka on kahden proteiinin (p50 ja p65) dimeeri, on kompleksissa proteiini-inhibiittorin kanssa sytoplasmassa eikä kykene tunkeutumaan tumaan. Inhibiittoriproteiini on substraatti spesifisen proteiinikinaasin fosforylaatiolle, minkä jälkeen se irtoaa kompleksista, mikä avaa tien NF-kB:lle tumaan. Proteiinikinaasin aktivoiva kofaktori on vetyperoksidi, joten solun valtaava vapaiden radikaalien aalto aiheuttaa useita edellä kuvattuja prosesseja, jotka johtavat varhaisen vasteen geenien aktivoitumiseen. c-fos:n aktivoituminen voi myös aiheuttaa neurotrofiinien synteesiä ja neuriittien ja uusien synapsien muodostumista. Hippokampuksen korkeataajuisen stimulaation aiheuttama pitkäaikainen potensointi johtaa zif/268:n aktivoitumiseen, joka koodaa Zn-herkkää DNA:han sitoutuvaa proteiinia. NMDA-reseptorin antagonistit estävät zif/268:n pitkäaikaisen potensoinnin ja aktivoinnin.

Yksi ensimmäisistä, jotka yrittivät ymmärtää aivojen informaatioanalyysimekanismia ja kehittää käyttäytymisstrategiaa vuonna 1949, oli S. O. Hebb. Hän ehdotti, että näiden tehtävien suorittamiseksi aivoihin tulisi muodostaa toiminnallinen neuronien verkosto – paikallinen neuronien välinen verkosto. M. Rosenblatt (1961) tarkensi ja syvensi näitä ajatuksia muotoilemalla hypoteesin "ohjaamattomasta korrelaatiopohjaisesta oppimisesta". Hänen kehittämiensä ajatusten mukaan neuronit voivat synkronoitua tiettyjen (usein morfologisesti toisistaan etäällä olevien) solujen assosiaation ansiosta itsevirittymisen avulla.

Nykyaikainen neurokemia vahvistaa neuronien tällaisen itsevirittymisen mahdollisuuden yhteiselle taajuudelle ja selittää viritys"purkaus"-sarjojen toiminnallisen merkityksen neuronien välisten piirien luomisessa. Käyttämällä fluoresoivalla leimalla varustettua glutamaattianalogia ja nykyaikaista teknologiaa voitiin osoittaa, että jopa yhden synapsin stimuloinnissa viritys voi levitä melko kaukaisiin synaptisiin rakenteisiin niin kutsutun glutamaattiaallon muodostumisen ansiosta. Tällaisen aallon muodostumisen ehto on signaalien toistettavuus tietyssä taajuustilassa. Glutamaattikuljettajan esto lisää neuronien osallistumista synkronointiprosessiin.

Glutamaattiergisen järjestelmän lisäksi, joka on suoraan yhteydessä oppimis- (muistamis-) prosesseihin, muistin muodostumiseen osallistuvat myös muut aivojärjestelmät. Tiedetään, että oppimiskyky korreloi positiivisesti koliiniasetyylitransferaasin aktiivisuuden kanssa ja negatiivisesti tätä välittäjäainetta hydrolysoivan entsyymin, asetyylikoliiniesteraasin, kanssa. Koliiniasetyylitransferaasin estäjät häiritsevät oppimisprosessia, ja koliiniesteraasin estäjät edistävät puolustusrefleksien kehittymistä.

Myös biogeeniset amiinit, noradrenaliini ja serotoniini, osallistuvat muistin muodostumiseen. Negatiivisen (sähköisen kipu) vahvistuksen yhteydessä ehdollisten refleksien kehittyessä noradrenerginen järjestelmä aktivoituu, ja positiivisen (ruoka) vahvistuksen yhteydessä noradrenaliinin aineenvaihdunnan nopeus hidastuu. Serotoniini sitä vastoin edistää taitojen kehittymistä positiivisen vahvistuksen olosuhteissa ja vaikuttaa negatiivisesti puolustusreaktion muodostumiseen. Siten muistin vakiintumisprosessissa serotonerginen ja noradrenaliinijärjestelmät toimivat eräänlaisina antagonisteina, ja serotoniinin liiallisen kertymisen aiheuttamat häiriöt voidaan ilmeisesti kompensoida noradrenergisen järjestelmän aktivoinnilla.

Dopamiinin osallistuminen muistiprosessien säätelyyn on luonteeltaan monitekijäistä. Toisaalta on havaittu, että se voi stimuloida ehdollisten refleksien kehittymistä negatiivisella vahvistuksella. Toisaalta se vähentää hermosolujen proteiinien (esimerkiksi proteiini B-50) fosforylaatiota ja indusoi fosfoinositidien vaihtoa. Voidaan olettaa, että dopaminerginen järjestelmä osallistuu muistin vakiintumiseen.

Herätyksen aikana synapsissa vapautuvat neuropeptidit osallistuvat myös muistin muodostumisprosesseihin. Vasoaktiivinen suolistopeptidi lisää kolinergisten reseptorien affiniteettia välittäjäaineeseen useita tuhansia kertoja, mikä helpottaa kolinergisen järjestelmän toimintaa. Aivolisäkkeen takalohkosta vapautuva vasopressiinihormoni, jota syntetisoidaan hypotalamuksen supraoptisissa tumakkeissa, siirtyy aksonivirralla aivolisäkkeen takalohkoon, jossa se varastoituu synaptisiin vesikkeleihin ja sieltä vapautuu vereen. Tämä hormoni, samoin kuin aivolisäkkeen adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH), toimivat jatkuvasti aivoissa muistiprosessien säätelijöinä. On korostettava, että tämä vaikutus eroaa niiden hormonaalisesta aktiivisuudesta - näiden yhdisteiden fragmenteilla, joilla ei ole tätä aktiivisuutta, on sama vaikutus oppimisprosessiin kuin kokonaisilla molekyyleillä.

Ei-peptidipohjaiset muistia stimuloivat aineet ovat käytännössä tuntemattomia. Poikkeuksena ovat orotaatti ja pirasetaami, jota käytetään laajalti kliinisessä käytännössä. Jälkimmäinen on gamma-aminovoihapon kemiallinen analogi ja kuuluu niin sanottujen nootrooppisten lääkkeiden ryhmään, joiden yhtenä vaikutuksena on lisääntynyt aivoverenkierto.

Orotaatin roolin tutkiminen muistin vakiintumismekanismeissa liittyy kiehtovaan asiaan, joka kiihotti neurokemistejä 1900-luvun jälkipuoliskolla. Tarina alkoi J. McConnellin kokeista, joilla hän kehitti ehdollisen valorefleksin primitiivisissä laakamadoissa, planariassa. Luotuaan vakaan refleksin hän leikkasi planarian poikittain kahteen osaan ja testasi kykyä oppia sama refleksi molemmista puoliskoista regeneroiduilla eläimillä. Yllätys oli, että pääosasta saadut yksilöt eivät ainoastaan parantaneet oppimiskykyään, vaan myös hännästä regeneroidut yksilöt oppivat paljon nopeammin kuin kontrolliryhmän yksilöt. Molempien oppiminen kesti kolme kertaa vähemmän aikaa kuin kontrolliryhmän eläimistä regeneroituneilla yksilöillä. McConnell päätteli, että hankittua reaktiota koodaa aine, joka kertyy sekä planarian pää- että häntäosiin.

McConnellin tulosten toistaminen muilla kohteilla kohtasi useita vaikeuksia, minkä seurauksena tiedemies julistettiin huijariksi, eikä hänen artikkeleitaan enää hyväksytty julkaistavaksi kaikissa tieteellisissä lehdissä. Vihainen kirjailija perusti oman lehtensä, jossa hän julkaisi paitsi myöhempien kokeiden tuloksia, myös arvioijiensa karikatyyrejä ja pitkiä kuvauksia tekemistään kokeista vastauksena kriittisiin kommentteihin. McConnellin luottamuksen omaan oikeuteensa ansiosta nykyaikaisella tieteellä on mahdollisuus palata näiden alkuperäisten tieteellisten tietojen analysointiin.

On huomionarvoista, että "koulutettujen" planariaanien kudoksissa on kohonnut oroottihapon pitoisuus, joka on RNA-synteesille välttämätön metaboliitti. McConnellin tuloksia voidaan tulkita seuraavasti: "koulutettujen" planariaanien kohonnut orotaattipitoisuus luo edellytykset nopeammalle oppimiselle. Tutkittaessa regeneroituneiden planariaanien oppimiskykyä emme kohtaa muistin siirtymistä, vaan taidon siirtymistä sen muodostumiseen.

Toisaalta kävi ilmi, että kun planarian uudistuminen tapahtuu RNase-entsyymin läsnä ollessa, vain päänpalasesta saadut yksilöt osoittavat lisääntynyttä oppimiskykyä. G. Ungarin 1900-luvun lopulla suorittamat itsenäiset kokeet mahdollistivat 15-jäsenisen peptidin, skotofobiinin (pimeydenpelon indusoija), eristämisen eläinten aivoista, joilla on refleksi välttää pimeyttä. Ilmeisesti sekä RNA että jotkut spesifiset proteiinit kykenevät luomaan olosuhteet toiminnallisten yhteyksien (interneuronaalisten verkkojen) käynnistymiselle, jotka ovat samanlaisia kuin alkuperäisellä yksilöllä aktivoituneet yhteydet.

Vuonna 2005 tuli kuluneeksi 80 vuotta McConnellin syntymästä, jonka kokeet loivat pohjan molekyylimuistinkantajien tutkimukselle. 1900- ja 2000-lukujen vaihteessa ilmestyi uusia genomiikan ja proteomiikan menetelmiä, joiden avulla voitiin tunnistaa siirto-RNA:n pienimolekyylisten fragmenttien osallistuminen konsolidaatioprosesseihin.

Uudet tosiasiat mahdollistavat DNA:n osallistumattomuuden uudelleenarvioinnin pitkäaikaismuistimekanismeissa. RNA-riippuvaisen DNA-polymeraasin löytäminen aivokudoksesta ja positiivinen korrelaatio sen aktiivisuuden ja oppimiskyvyn välillä viittaavat DNA:n mahdollisuuteen osallistua muistinmuodostusprosesseihin. Havaittiin, että ruoasta ehdollistettujen refleksien kehittyminen aktivoi jyrkästi tiettyjä DNA-alueita (geenejä, jotka vastaavat tiettyjen proteiinien synteesistä) neokorteksissa. On huomattava, että DNA:n aktivaatio vaikuttaa pääasiassa alueisiin, jotka toistuvat harvoin genomissa, ja sitä havaitaan paitsi tumassa myös mitokondrioiden DNA:ssa, ja jälkimmäisessä suuremmassa määrin. Muistia tukahduttavat tekijät samanaikaisesti tukahduttavat näitä synteettisiä prosesseja.

Jotkut muistia stimuloivat aineet (perustuu: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Toiminnan spesifisyys	Stimulantit
	Yhteysluokat	Esimerkkejä aineista
Suhteellisen spesifiset aineet	Säätelevät peptidit	Vasopressiini ja sen analogit, dipeptidi pEOA, ACTH ja sen analogit
	Ei- peptidiyhdisteet	Pirasetaami, gangliosidit
	RNA-aineenvaihdunnan säätelijät	Orotaatti, pienimolekyylipainoinen RNA
Laajakirjoiset aineet	Neurostimulaattorit	Fenyylialkyyliamiinit (fenamiini), fenyylialkyloidinonimiinit (sydnokarbi)
	Masennuslääkkeet	2-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-10-metyyli-3,4-diatsafenoksatsiinidihydrokloridi (atsafeeni)
	Kolinergisen järjestelmän modulaattorit	Kolinomimeetit, asetyylikoliiniesteraasin estäjät

Taulukossa on esimerkkejä yhdisteistä, jotka stimuloivat muistia.

On mahdollista, että DNA:n osallistumisen tutkiminen muistinmuodostusprosesseihin tarjoaa perustellun vastauksen kysymykseen siitä, onko olemassa olosuhteita, joissa muodostuneet taidot tai vaikutelmat voidaan periä. On mahdollista, että esi-isien kokemien muinaisten tapahtumien geneettinen muisti on joidenkin vielä selittämättömien mielenterveysilmiöiden taustalla.

Nokkelan, vaikkakin todistamattoman, mielipiteen mukaan nuoruudessamme kokemamme unilennot, jotka liittyvät kypsän aivojen lopulliseen muodostumiseen, heijastavat kaukaisten esi-isiemme kokemaa lentotunnetta heidän viettäessään yötä puissa. Ei ole syyttä, että unilennot eivät koskaan pääty putoamiseen - loppujen lopuksi ne kaukaiset esi-isät, joilla ei ollut aikaa tarttua oksiin putoaessaan, eivät synnyttäneet jälkeläisiä, vaikka he kokivatkin tämän tunteen ennen kuolemaa...