Hormoniresistentti eturauhassyöpä - Hoito

Hormonirefraktaarinen eturauhassyöpä on heterogeeninen sairaus, johon kuuluu useita potilasryhmiä, joilla on erilaiset keskimääräiset elinajanodotteet.

Hormonirefraktaarista eturauhassyöpää sairastavien potilaiden arvioitu elinajanodote kliinisestä kuvasta riippuen

Kliininen kuva	Potilaan arvioitu elinajanodote
Oireeton PSA-arvon nousu
Ei etäpesäkkeitä Minimaaliset etäpesäkkeet Suuri määrä etäpesäkkeitä	24–27 kuukautta 16–18 kuukautta 9–12 kuukautta
Oireinen PSA-arvon nousu
Minimaaliset etäpesäkkeet Suuri määrä etäpesäkkeitä	14–16 kuukautta 9–12 kuukautta

Aluksi tehokkaan hoidon jälkeen etenevän eturauhassyövän määrittelemiseen on käytetty useita termejä. On kuitenkin tarpeen erottaa androgeeniriippumaton mutta hormoniherkkä eturauhassyöpä aidosti hormonirefraktaarisesta eturauhassyövästä. Ensin mainitussa tapauksessa toissijaisilla hormonaalisilla manipulaatioilla (antiandrogeenien, estrogeenien, glukokortikoidien lopettaminen) on yleensä erilainen vaikutus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Hormoniresistentin eturauhassyövän kriteerit

• Seerumin testosteronin kastraatiotaso.
• Kaksi tai useampia tuloksia, joissa PSA-taso on 50 % pohjalukemaa korkeampi kolmessa peräkkäisessä testissä kahden viikon välein.
• Antiandrogeenien lopettaminen vähintään neljäksi viikoksi (tarpeellinen hormoniresistentin eturauhassyövän diagnoosin varmistamiseksi).
• Kohonnut PSA-arvo toissijaisesta hormonaalisesta manipulaatiosta huolimatta (välttämätön hormonirefraktaarisen eturauhassyövän diagnoosin varmistamiseksi).
• Metastaasien eteneminen luissa tai pehmytkudoksissa.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hormonirefraktaarisen eturauhassyövän hoidon tehokkuuden arviointi

Vaikka hoidon vaikutusta PSA-tasoihin ei täysin ymmärretä, tämä markkeri on yksi tärkeimmistä potilaan eloonjäämisen ennustajista. PSA-tasot tulee arvioida kliinisten tietojen rinnalla.

Siten pitkäaikainen (jopa 8 viikkoa) PSA-määrän lasku yli 50 % hoidon aikana yleensä määrää potilaiden huomattavasti pidemmän elinajanodotteen.

Oireettisia metastaattisia luuvaurioita sairastavilla potilailla kivun voimakkuuden väheneminen tai sen täydellinen häviäminen voivat toimia hoidon tehokkuuden arviointiparametreina.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Androgeenien salpaus hormoniresistentin eturauhassyövän potilailla

Eturauhassyövän eteneminen kastraation taustalla tarkoittaa taudin siirtymistä androgeenirefraktaariseen muotoon. Ennen tämän diagnoosin tekemistä on kuitenkin varmistettava, että testosteronin taso veressä vastaa kastraation tasoa (alle 50 ng/dl).

Vaikka eturauhassyöpä on muuttunut hormoniresistentiksi, androgeenien salpausta on jatkettava. Tiedot siitä, että androgeenien salpauksen ylläpitäminen mahdollistaisi potilaiden elämän pidentämisen, ovat ristiriitaisia, mutta useimmat tiedemiehet ovat yhtä mieltä sen tarpeellisuudesta.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Toisen linjan hormonihoito

Potilaille, joilla eturauhassyöpä etenee androgeenien salpauksen taustalla, seuraavat hoitovaihtoehdot ovat mahdollisia: antiandrogeenien lopettaminen, antiandrogeenien lisääminen hoitoon, hoito estrogeeneillä, adrenolyyttisillä aineilla ja muilla parhaillaan tutkittavilla uusilla lääkkeillä.

Alkuperäisestä hormonihoidon valinnasta (lääkkeellinen/kirurginen kastraatio tai ionoterapia antiandrogeeneillä) riippumatta on tarpeen saavuttaa maksimaalinen androgeenien salpaus lisäämällä hoito-ohjelmaan joko antiandrogeeneja tai LHRH-analogeja.

Tulevaisuudessa, jos potilaan hoitoon käytetään antiandrogeeni flutamiilia, se voidaan korvata bikalutamidilla 150 mg:n annoksella, jonka vaikutus havaitaan 25–40 %:lla potilaista.

Hormonaalisen hoidon toisen linjan aloittamisen pakollinen edellytys on testosteronin määrän määrittäminen veressä ja sen ylläpitäminen kastraatiotasolla.

Jos tauti etenee edelleen, yksi hoitovaihtoehdoista on antiandrogeenilääkkeiden lopettaminen. Tässä tapauksessa antiandrogeenivieroitusoireyhtymä (PSA-tason lasku yli 50 %) ilmenee noin kolmanneksella hormoniresistentin eturauhassyövän potilaista 4–6 viikon kuluessa lääkkeen lopettamisesta. Vaikutuksen kesto ei yleensä ylitä 4 kuukautta.

Koska lisämunuaiset syntetisoivat noin 10 % verenkierrossa olevista androgeeneista, niiden poistaminen verestä (kahdenvälinen lisämunaleikkauksen, lääkeablaation avulla) voi pysäyttää hormoniresistentin eturauhassyövän etenemisen, koska jotkut kasvainsolut yleensä säilyttävät hormonaalisen herkkyyden. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi käytetään ketokonatsolia ja glukokortikoideja; vaste näillä lääkkeillä tapahtuvaan hoitoon ilmenee keskimäärin 25 %:lla potilaista (kesto noin 4 kuukautta).

Toisen linjan hoitona on mahdollista käyttää myös suuria estrogeeniannoksia, joiden vaikutus oletettavasti toteutuu suoran sytotoksisen vaikutuksen kautta kasvainsoluihin. Kliininen vaikutus, joka saavutetaan keskimäärin 40 %:lla potilaista, liittyy usein sydän- ja verisuonijärjestelmän komplikaatioihin (alaraajojen syvä laskimotukos, sydäninfarkti).

Ei-hormonaalinen hoito (sytotoksiset lääkkeet)

Tällä hetkellä hormoniresistentin eturauhassyövän hoitoon käytetään useita solunsalpaajahoitoja. Hieman tehokkaampia (potilaiden eloonjäämisanalyysin perusteella) ovat dosetakselia käyttävät hoito-ohjelmat verrattuna mitoksantroniin ja jälkimmäisen ja prednisolonin yhdistelmiin. Haittavaikutusten vakavuus ei yleensä eroa eri hoito-ohjelmia käytettäessä. Doksetakselilla hoidettujen potilaiden keskimääräinen elinaika on 15,6–18,9 kuukautta. Solunsalpaajien antoaika määritetään yleensä yksilöllisesti; solunsalpaajien käytön mahdollinen hyöty ja mahdolliset sivuvaikutukset tulee keskustella jokaisen potilaan kanssa.

Yksi tehokkaimmista hoitomuodoista tällä hetkellä on dosetakselin käyttö annoksella 75 mg/m² kolmen viikon välein. Dosetakselin käytössä esiintyy yleensä sivuvaikutuksia: luuydinsuppressiota, turvotusta, väsymystä, neurotoksisuutta ja maksan toimintahäiriöitä.

Ennen hoitoa tarvitaan kaksinkertainen vahvistus PSA-tason progressiivisesta noususta hormonihoidon aikana. Sytotoksisen hoidon tehokkuuden oikean tulkinnan varmistamiseksi PSA-tason tulee olla ennen hoidon aloittamista yli 5 ng/ml.

Dosetakselin ja kalsitriolin yhdistelmiä tutkitaan parhaillaan, samoin kuin vaihtoehtoisia kemoterapiahoitoja, joissa käytetään pegyloitua doksorubisiinia, estramustiinia, sisplatiinia, karboplatiinia ja muita aineita rohkaisevin tuloksin.