Metastaattinen eturauhassyöpä: hoito

Määritelmän mukaan paikallisesti kehittynyt ja metastaattinen eturauhasen syöpä ei sovi itsensä radikaalihoitoon. Historiallisesti useimmat potilaat olivat edustettuina tällä taudin muodolla. Kuitenkin PSA-seulonta-ajan myötä tilanne on muuttunut paremmaksi. Kuitenkin tästä huolimatta maailmassa on paljon miehiä, joilla on taudin diagnosointi myöhäisessä vaiheessa.

Paikallisesti pitkälle edenneen eturauhasen syöpä liittyy leviämiseen kapselin ulkopuolelle ilman etäisiä etäpesäkkeitä ja metastaaseja alueellisissa imusolmukkeissa. Metastaattinen eturauhassyöpä tarkoittaa etäpesäkkeitä imusolmukkeissa, luumetastaaseja tai metastaaseja pehmytkudoksissa

Tärkein keino hoitaa potilaita, joilla on paikallisesti kehittyneitä ja metastaattisia eturauhassyövän muotoja, on hormonaalinen hoito.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonaalinen eturauhasen syöpä

Hormonaalisen hoidon tehokkuus (operatiivinen kastraatio ja estrogeenin antaminen) potilailla, joilla oli metastasoitunut eturauhassyöpä, osoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1941.

Tästä hetkestä lähtien hormonihoito on yksi tärkeimmistä keinoista hoitaa potilaita, joilla on kehittynyt eturauhassyöpä. Tällä hetkellä hormonihoidon käyttöä ei ole rajoitettu ryhmään potilaita, joilla on taudin metastaattinen muoto, käyttämällä sitä monoterapiana tai osana multimodaalista hoitoa, käsitellään myös ei-metastaattisessa eturauhassyövässä

Molekulaarinen perusta eturauhasen hormonaalisen kontrollin suhteen

Kasvu, toiminnallinen aktiivisuus ja eturauhasen solujen lisääntyminen ovat mahdollisia riittävän androgeenin stimulaation avulla. Tärkein androgeeni, joka kiertää veressä, testosteroni. Ei ole onkogeenisiä ominaisuuksia, se on tarpeen kasvainsolujen kasvulle.

Miehen kiveksen androgeeneiden pääasiallinen lähde, noin 5-10% androgeeneista syntetisoivat lisämunuaiset. Yli puolet testosteronista sidotaan veressä sukupuolihormonilla, noin 40% albumiinilla. Toiminnallisesti aktiivinen. Testosteronin liityntäinen muoto on vain 3%.

Solukalvon läpi tapahtuvan passiivisen diffuusion jälkeen testosteroni siirtyy dihydrotestosteroniin entsyymi 5-a-reduktaasin vaikutuksen alaisena. Vaikka testosteronin ja dihydrotestosteronin fysiologiset vaikutukset ovat samankaltaisia, jälkimmäisellä on 13 kertaa enemmän aktiivisuutta. Molempien aineiden biologinen vaikutus toteutetaan sitoutumalla androgeenireseptoreihin, jotka sijaitsevat solujen sytoplasmassa. Myöhemmin ligandi-reseptorikompleksi siirtyy solun ytimeen, jossa se yhdistää geenien spesifiset promoottorivyöhykkeet.

Testosteronin erittyminen on hypotalamus-aivolisäke-gonadiakselin säätelyvaikutuksen alaisena. Hypotalamuksen erittämä LHRH stimuloi LH: n ja FSH: n erittymistä etupäässä aivolisäkkeessä. LH: n toiminta pyrkii stimuloimaan testosteronin vapautumista välikohdistetuilla Leydig-soluilla kiveksissä.

Negatiivista palautetta hypotalamuksesta tarjoavat Androgeenit ja estrogeenit, jotka on muodostettu androgeeneista biotransformaation seurauksena ja jotka kiertävät veressä.

Sääntely androgeenisynteesin lisämunuaiset tapahtuu akselin kautta "hypotalamus (kortikotropiinia vapauttava tekijä), aivolisäkkeen (kortikotropiini) - lisämunuaisen (androgeenien)" palautteen avulla. Lähes kaikki lisämunuaisten erittämä androgeenit ovat albumiinipitoisessa tilassa, niiden toiminnallinen aktiivisuus on erittäin alhainen verrattuna testosteroniin ja dihydrotestosteroniin. Androgeenien taso. Jota lisämunuaiset erittävät, pysyvät samalla tasolla kahdenvälisen ortohektomian jälkeen.

Eturauhasen solujen androgeenipuhdistus täydentyy niiden apoptoosilla (ohjelmoitu solukuolema).

Androgeenisulun syntyminen

Tällä hetkellä androgeenisuojan luomiseksi käytetään kahta pääperiaatetta:

• herpes-erittymisen estäminen kivesten takia, jotka johtuvat lääkkeestä tai operatiivisesta kastraatiosta;
• veressä kiertävän androgeenin toiminnan inhibitio reseptorivaiheessa eturauhasesoluissa (antiandrogeenit).

Näiden kahden periaatteen yhdistelmä heijastuu käsitteeseen "maksimi (tai täydellinen) androgeenisuoja"

[9], [10], [11], [12],

Testosteronin pitoisuuden alentaminen veressä (kastraatio)

Kahdenvälinen orkiektomi

Kahdenvälinen orchiectomy lyhyessä ajassa johtaa testosteronipitoisuuksien pienenemiseen alle 50 ng / dl (operatiivisten tulosten perusteella, tätä tasoa pidetään kastraatioksi). 24 tuntia operatiivisen kastroinnin jälkeen testosteronin pitoisuus pienenee 90%. Kun otetaan huomioon tämä, kahdenvälisen orchiectomyn katsotaan olevan "kultainen" standardi androgeenisuojan luomiseksi, kaikkien muiden menetelmien tehokkuutta arvioidaan verrattuna tähän operaatioon.

Mahdollista suorittaa tämä toimenpide avohoidossa paikallispuudutuksessa kahdella eri tavalla: täysi orkiektomia tai subkapsulaarista kiveksen poisto säilymisen epididymiksen tunica vaginalis sisäelinten lehtiä. Subkapsulaarista orkiektomia Potilaat voivat välttää negatiivista psykologinen vaikutus "tyhjiä" kivespussin, mutta tarvittavaa huomiota urologi kokonaan poistaa kiveksensisäisiä sisältävän kudoksen Leydigin soluja. Teknisesti oikean toiminnan avulla proteesin ja subkapsulaarisen orkiektomian tulokset ovat identtiset.

Viime vuosina voimme havaita, että taudin diatoniikkaan liittyvä operatiivinen kastraatio esiintyy alkuvaiheissa samoin kuin kastraatiotehokkuuden vastaavia farmakologisia hoitomenetelmiä.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeenit

Estrogeeneilla on monikomponentti toiminta-mekanismi:

• LHRH-erityksen väheneminen takaisinkytkentämekanismin ansiosta:
• androgeenin inaktivoituminen;
• Leydig-solujen toiminnan suoraan suppressio:
• suora sytotoksinen vaikutus eturauhasen epiteeliin (todistettu vain in vitro).

Yleisimmin käytetty estrogeeni on dietyylistilbestrolia. Estrogeenin käyttöä rajoitettu, koska suuri riski Sydäntoksisuuden ja verisuonten komplikaatioita (trombogeenisiä ominaisuuksia estrogeenin aineenvaihduntatuotteita) jopa matalalla annoksella (1 mg), vaikka verrattavissa toiminnan tehokkuutta kastraation.

Tällä hetkellä kiinnostus estrogeenihoitoon perustuu kolmeen tehtävään.

• Verrattuna LHRH-reseptorien agonisteihin estrogeenit ovat edullisempia eivätkä johda vaarallisiin sivuvaikutuksiin (osteoporoosi, kognitiiviset häiriöt).
• Estrogeenit ovat erittäin tehokkaita potilailla, joilla on androgeeniresistentti eturauhassyöpä.
• Tällä hetkellä on löydetty uusia reseptoreja beta-luokan estrogeeneille. Oletettavasti liittynyt onkogeneesiin eturauhasessa.

Estrogeenien sydän- ja verisuonten toksisuuden ehkäisemiseksi ehdotetaan lääkkeen antoa parenteraalisen reitin (pois lukien toksisten metaboliittien muodostuminen maksan kautta tapahtuvan ensimmäisen kautta tapahtuvan vaikutuksen vuoksi) sekä sydänsairauksien ehkäisyä. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että antikoagulanttien ja verihiutaleiden antagonistien käyttö angioproteiivisen vaikutuksensa vuoksi ei tosiasiassa heikennä tromboembolisten komplikaatioiden riskiä.

[21], [22],

Vapautuvan hormonin estäjät

Vapautuvan hormonin (LHRH) reseptoreiden agonistit (busereliini, gosereliini, leuproreliini, triptorelmn) ovat LHRH: n synteettisiä analogeja. Toiminnan mekanismi koostuu aivolisäkkeen LHRH-reseptorien aloitusvaikutuksesta ja LH: n ja FSH: n vapautumisesta, jotka lisäävät testosteronin tuotantoa Leydig-soluilla. 2-4 viikon kuluttua takaisinkytkentämekanismi heikentää aivolisäkkeen LH: n ja FSH: n synteesiä, mikä johtaa veren testosteronipitoisuuksien vähenemiseen ennen kastraatiota. Kuitenkin LHRH-reseptoriagonistien käyttö ei salli tämän saavuttamista noin 10 prosentissa havainnoista.

Meta-analyysi 24 merkittävää tutkimuksessa, joihin osallistui noin 6600 potilasta, osoitti, että elinajanodote potilaiden kanssa eturauhassyövän reseptoriagonistin monoterapiassa LHRH olosuhteet eivät erota potilaista, joille tehtiin kahdenvälinen orkiektomia.

Ensimmäinen "flash" pitoisuuksia LH: n ja testosteronin, vastaavasti, ja veri alkaa 2-3 päivää injektion jälkeen näiden lääkkeiden ja kestää 10-20 päivää. Tällainen "taudinpurkaus" voi johtaa taudin oireiden hengenvaaraan pahenemiseen varsinkin tavallisissa potilailla. Näistä oireista on lueteltu luukipu, akuutti virtsaumpi, munuaisten vajaatoiminta johtuu estäminen virtsajohdin, selkäydinkompressio, vaikeita komplikaatioita kardiovaskulaarisen järjestelmän seodechno taipumus hyperkoaguloituvuutta. Eroja "kliinisen taudinpurkauksen" ja "biokemiallisen puhkeamisen" ilmiöistä (PSA: n lisääntyminen) ovat eroja. Altteimmat ilmiö "kliinisen leimahtaa" potilaat runsaalla tuhoa luun esiintyvän oireenmukaista (noin 4-10%: lla potilaista, joilla oli asteen Ml tauti).

LHRH-reseptoriagonistien käyttämistä varten on tarpeen antaa samanaikaisesti antandrogeenisiä lääkkeitä, mikä estää kuvatut kohonneiden testosteronipitoisuuksien haitalliset vaikutukset. Antiandrogeeneja käytetään 21-28 vuorokautta.

Potilaille, joilla on suuri riski selkäydinpuristumiselle, on välttämätöntä käyttää keinoja, jotka johtavat testosteronipitoisuuksien nopeaan laskuun veressä (operatiivinen kastraatio, LHRH-antagonistit).

Vapautetaan hormonireseptoriantagonisteja

Tarkoituksena LHRH-reseptorin antagonistit (setroreliksiä) johtaa nopeaan testosteronitasojen alenemi- salpauksen vuoksi LHRH-reseptoreihin aivolisäkkeessä: 24 tunnin antamisen jälkeen LH-pitoisuus on vähentynyt 84%. Tämän takia ei ole tarvetta määrätä antiandrogenic lääkkeitä, koska "flash" ilmiö puuttuu.

Monoterapian tehokkuus LHRH-antagonisteilla on verrattavissa LHRH-agonistien yhdistelmään antiandrogeenien kanssa.

Mahdollisuus huumeiden laajaan käyttöön tässä ryhmässä vaikeuttaa monia tosiasioita. Useimmat LHRH-reseptorien antagonisteista voivat aiheuttaa vakavia histamiinivälitteisiä allergisia reaktioita, myös aiemman menestyksekkään ajanjakson jälkeen. Ottaen huomioon tämän. Nämä lääkkeet on määrätty potilaille, jotka kieltäytyivät operatiivisesta kastroinnista, jolle jäljellä olevat hormonaalisen hoidon mahdollisuudet eivät ole mahdollisia.

Lääketieteellinen henkilökunta seuraa potilasta 30 minuutin kuluessa lääkkeen antamisesta suuren riskin allergisten reaktioiden takia.

Androgeenisynteesin inhibiittorit

Suun sienilääke ketokonatsolin inhiboimaan synteesiä lisämunuaisen androgeenien testosteronin ja Leydigin solut. Vaikutus annon jälkeen tapahtuu hyvin nopeasti, joskus 4 tunnin sisällä antamisen jälkeen: Ketokonatsolin nopeasti palautuva niin vaatii jatkuvaa (400 mg joka 8. Tunti) annosteluohjelma ylläpitää testosteroni alhaisella tasolla.

Ketokonatsoli on melko siedetty ja tehokas lääke, joka on määrätty potilaille, joille ensimmäisen rivin hormonihoito oli tehoton.

Huolimatta kasvavista vaikutus, pitkäaikaista hoitoa ketokonatsolin potilailla ilman samanaikaista hormonaalista modulaatio (Operational, kemiallinen kastraatio) johtaa asteittainen nostaminen testosteronin pitoisuus veressä normaalille tasolle 5 kuukautta.

Tällä hetkellä ketokonatsolin käyttö rajoittuu ryhmään potilaita, joilla on androgeeni-tulenkestävä eturauhassyöpä.
Ketokonatsolihoidon sivuvaikutukset: gynecomastia, letargia, yleinen heikkous, maksan toimintahäiriö, näkövamma, pahoinvointi.
Lisämunuaisen toiminnan estämisen vuoksi ketokonatsolia annetaan yleensä yhdessä hydrokortisonin kanssa (20 mg kahdesti vuorokaudessa).

Antiandrogenihoito

Antiandrogeenit estävät intrasellulaariset reseptorit, joilla on suurempi affiniteetti kuin testosteroni, mikä aiheuttaa eturauhassolujen apoptoosin.

Suun kautta annetut antiandrogeenit luokitellaan kahteen pääryhmään:

• antiandrogeenit, joilla on steroidirakenne (ciproteroni, medroksiprogesteroni);
• (flutamidi, bikalutamidi, nilutamidi).

Steroidiset antiandrogeenit ovat myös ehkäisevä vaikutus aivolisäkkeessä, joka tapahtuu, koska lasku testosteronitaso, kun taas käsittely ei-steroidisten lääkeaineiden testosteroni on normaali tai hieman koholla.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroideihin antiandrogeenit

Syproteroni yksi ensimmäisistä ja hyvin tunnettuja lääkkeiden ryhmään antiandrogeenien Suora suljentavaikutus androgeenireseptoreiden, myös vähentää testosteronin pitoisuus veressä johtuen tukahduttaminen Keski (progestogeenin ominaisuudet). Ciproteroni otetaan suun kautta, suositeltu annos on -100 mg 2-3 kertaa päivässä.

Monoterapiajärjestelmässä kyproteronin tehokkuus on verrattavissa flutamidiin.

Vaikutukset johtuvat cyproterone gipogonadnzmom (libidon, impotenssi, väsymys), jopa 10%: lla potilaista voi esiintyä vakavia komplikaatioita verenkierto, mikä rajoittaa tämän lääkkeen käyttöä. Gynecomastia on sivuvaikutus, joka on alle 20% miehistä, jotka käyttävät ciproteronia. Kirjallisuudessa mainitaan harvoin havaitut fulminantti hepatotoksisuus.

Ei-steroidiset antiandrogeenit ("puhdas" antiandrogeenit)

Androgeenireseptorien estäminen antiandrogeeneilla johtaa LH: n ja testosteronin pitoisuuden kasvuun noin 1,5 kertaa hypotalamuksen positiivisen palautteen mekanismista johtuen. Testosteronipitoisuuden alenemisen puuttuminen välttää useita hypogonadismista johtuvia sivuvaikutuksia: libidon menetystä, huonoa terveyttä, osteoporoosia.

Vaikka suora vertailu kolmesta huumeita käytetään (bikalutamidi, flutamidi, nilutamidi) suoritetaan yksinään, ne eivät eroa toisistaan farmakologisen sivuvaikutuksia: gynekomastia, mastodynia, kuumia aaltoja. Bnalutamyyli on kuitenkin hieman turvallisempi verrattuna Nilutamidiin ja Flutamidiin.

Gynecomastia, mastodynia, kuumat aallot aiheuttavat ylimääräisen testosteronin perifeerinen aromatisaatio zestradioliin.
Myrkyllisyys ruoansulatuskanavaan (pääasiassa ripuli) on tyypillisempää potilaille, jotka käyttävät flutamyyliä. Hepatotoksinen (keuhkoista fulminanttisiin muotoihin) jossain määrin kaikki anti-androgeenit, tältä osin maksavaikutusten säännöllinen seuranta on välttämätöntä.

Huolimatta siitä, että "puhtaiden" antiandrogeenien toiminta-mekanismi ei merkitse testosteronin vähenemistä, erektiotoiminnan pitkäaikainen säilyttäminen on mahdollista vain joka viides potilas.

Nilutamidista. Tähän mennessä ei ole tutkittu tämän lääkkeen käyttöä eturauhassyövän monoterapiana verrattuna muihin anti-androgeeneihin tai kastrointiin.

Äskettäinen tutkimus nilutamidin käytöstä toisen linjan lääkeaineena androgeeniresistenttien eturauhassyöpäpotilaiden hoidossa osoitti hyvää hoitovastetta.

Lääkkeetön sivuvaikutuksia ovat näön hämärtyminen nilutamidia (jatkuva tumma sopeutumista jälkeen häikäisyä - noin 25%: lla potilaista), 1%: lla potilaista on saatavilla interstitiaalikeuhkokuume (jopa keuhkofibroosia), maksatoksisuus, pahoinvointi, herkistyminen alkoholiin.

Nilutamidin puoliintumisaika on 56 tuntia. Eliminaatio tapahtuu maksa-sytokromi P450 -systeemissä. Lääkeaineen suositusannos on 300 mg kerran vuorokaudessa 1 kuukauden ajan, ja sitten ylläpitää 150 mg annos kerran päivässä.

Flutamidi on ensimmäinen "huumeiden" puhtaiden antiandrogeenien lääke. Flutamidi on aihiolääke. Aktiivisen metaboliitin, 2-hydroksiflutamidin puoliintumisaika on 5-6 tuntia, mikä edellyttää 3-kertaista päivittäistä annostusta (250 mg 3 kertaa päivässä). 2-hydroksiflutamidin erittyminen suoritetaan munuaisissa. Toisin kuin steroidiset antiandrogeenit, nesteen kertymisen elimistössä tai tromboembolisissa komplikaatioissa johtuvat sivuvaikutukset puuttuvat

Flutamidin käyttö monoterapiana verrattuna orkiektomiin ja androgeenibakteerin maksimiin ei vaikuta eturauhasen syöpää sairastavien potilaiden elinajanodoteihin.

Ei-farmakologiset haittavaikutukset - ripuli, hepatotoksisuus (harvoin - fulminanttiset muodot).

Bikalutamidi on ei-steroidinen antiandrogeeni, jolla on pitkä puoliintumisaika (6 vuorokautta). Bikalutamidia on määrätty kerran päivässä, ja sille on tunnusomaista korkea noudattaminen.

Bikalutamidilla on suurin aktiivisuus ja paras turvallisuusprofiili "puhdas" antiandrogeenien joukossa. Lääkeaineen farmakokinetiikkaan ei vaikuta ikä, munuaisten ja maksan vajaatoiminta lievässä ja keskivaikeassa vakavuudessa.

Useimmilla potilailla testosteronin taso veressä pysyy muuttumattomana. Bikalutamidin käyttö 150 mg: n annoksena potilailla, joilla on paikallisesti kehittyneitä ja metastaattisia taudin muotoja, on verrattavissa tehokkuuteen kirurgiseen tai lääkeainekreaktioon. Samalla hänellä on paljon parempi sietokyky seksuaalisen ja fyysisen aktiivisuuden näkökulmasta. Gynekomastiaa (66,2%) ja mastodyniaa (72,8%) esiintyy kuitenkin tässä potilasryhmässä.

Bikalutamidin käyttöä ei suositella potilaille, joilla on rajoitetusti sairauden muotoja, koska se liittyy eliniänodotteen vähenemiseen. Vastaus hormonaaliseen hoitoon

Säilyttämällä huumeita, jotka aiheuttavat androgeenivapautta. Vaikutus on enemmän tai vähemmän ilmeinen useimmilla potilailla. Koska hormonaalisen hoidon tavoite on androgeenille herkät eturauhassolut, epätäydellinen tai poistettu vaikutus osoittaa androgeeni-tulenkestävien solujen populaation läsnäolon. PSA: lla biologisella markkerilla on tietty ennakoiva kyky reagoida hormonaaliseen hoitoon. Esimerkiksi potilailla, joilla PSA-dynamiikka laskee yli 80% yhden kuukauden hormonihoidon jälkeen, elinajanodote on paljon suurempi. Myös ennustavat kyvyt ovat sellaisia indikaattoreita kuin nadir PSA ja testosteronitaso ennen hoidon aloittamista.

Eturauhasen syövän androgeeniresistenttiin muotoon siirtymisen todennäköisyys 24 kuukauden aikana on 15 kertaa suurempi potilailla, joiden hormonihoidon taustalla oleva PSA-taso ei ole saavuttanut vertaamattomia arvoja veressä. Gleasonin pistemäärän lisäys yhdellä pistemäärällä kasvattaa androgeenisen taittokerroksen todennäköisyyttä 70 prosentilla.

Laskettaessa taudin etenemisen todennäköisyyttä on otettava huomioon PSA: n määrän kasvun dynamiikka ennen hoidon aloittamista ja hormonihoidon tason alenemista. PSA: n nopea lisääntyminen ennen hoidon aloittamista ja sen hidas lasku ovat prognostisesti epäsuotuisia tekijöitä potilaiden elinajanodotteen kannalta.

Melkein kaikilla potilailla poikkeuksetta kliinisesti ei enää reagoi hormonihoito (siirtyminen androgeenirefraktaarisen muoto eturauhassyöpä), sinun pitäisi pystyä androgen saarron sillä jäljellä vastustuskykyiseksi puuttuessa androgeenien, eturauhasen solut ovat herkkiä niille. Joidenkin kirjoittajien mukaan, ennakoivat elinajan näillä potilailla - yleinen somaattisten tila, LDH, alkalisen fosfataasin aktiivisuuden ja seerumin hemoglobiiniarvo ja vakavuudesta vastauksena toisen linjan hoito. Myös ennustajat ovat PSA-tasojen 50 prosentin väheneminen kemoterapiaa vastaan, sisäisen sairauden läsnäolo tai puuttuminen, perustason PSA-taso.

Yhdistetty hormonaalinen hoito

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimaalinen androgeeninen salpaus (perifeerinen androgeenisuojaus)

Se olettaa samanaikaisesti 5-a-reduktaasin estäjän ja ei-steroidisen antiandrogeenisen lääkkeen käytön. Tämän hoitojärjestelmän edut - elämänlaadun ja seksuaalisen toiminnan säilyttäminen hyväksyttävällä tasolla

Kliinisten tutkimusten lopullisten tulosten saamiseksi tätä hoitoa ei suositella.

Suurin androgeenisuoja

Ottaen huomioon, että sen jälkeen kun toiminnalliset ja kemiallinen kastraatio veressä säilyy tietty alhainen androgeenien lisämunuaisen kohdennetaan käsite maksimaalisen androgeenien saarto (yhdistelmä kastraatio ja antiandrogeenit) on mielenkiintoinen.

Kuitenkin kliininen hyöty tällaisesta hoito-ohjelmasta on kyseenalaista rutiininomaisen kliinisen käytännön yhteydessä.

Systemaattinen arvostelut ja meta-analyysit hiljattain valmistunut laajamittainen tutkimukset ovat osoittaneet, että 5 vuoden pysyvyys potilaiden taustalla maksimaalisen androgeenien saarto suurempi kuin potilailla, joita hoidettiin monoterapialla (kastraatio) on alle 5%.

Maksimaalisen androgeenisulun käyttö potilailla, joilla on pitkittynyttä eturauhassyöpää, liittyy haittavaikutusten suurtaajuuteen ja vakavuuteen sekä hoitokustannusten huomattavaan lisääntymiseen.

Jatkuva tai ajoittainen hormonaalinen hoito

Jonkin ajan kuluttua sen jälkeen, kun hoidon aloittamisesta on androgeenipuutehoito, syöpä eturauhasen solujen ovat androgenrefrakterny Tila: ei ole enää tarjolla androgeenien laukaista apoptoosin tiettyjen solulinjojen.

Ajoittaisen hormonihoidon käsite perustuu oletukseen, että. Että hormonaalisen hoidon poistamisen myötä kasvaimen jatkokehitys johtuu androgeeni-herkän solulinjan erilaistumisesta. Mikä sallii toistuvasti käytön androgeenin poistamisen ilmiön. Tästä syystä eturauhassyövän siirtyminen androgeeni-tulenkestävään aineistoon voidaan lykätä ajoissa.

Lisäksi jaksottainen hormonaalinen hoito voi parantaa potilaiden elämänlaatua terapeuttisten syklien välillä sekä vähentää hoidon kustannuksia.

Periytyvien ja jatkuvien lähestymistapojen ekvivalentti metastaattisen eturauhassyövän potilaiden hoidossa samoin kuin relapsi radikaalin hoidon jälkeen on vahvistettu useilla kliinisistä tutkimuksista.

Eräässä tutkimuksessa nadir PSA, joka saavutettiin 9 kuukauden kuluttua aloittavan hormonaalisen hoidon, toimi itsenäisenä prognostisena tekijänä potilaan eliniänodotuksessa. Väheneminen PSA-induktion jälkeen hoitojakson on pienempi kuin 0,2 ng / ml, vähemmän kuin 4 ng / ml, 4 ng / ml vastasi keskimääräinen elinikä potilailla, joilla on yhteisiä muotoja eturauhassyövän 75 kuukausi, 44 kuukausi ja 13 kuukausi, vastaavasti.

[33], [34], [35], [36]

Välitön tai viivästynyt hormonaalinen hoito

Tällä hetkellä ei ole selvää mielipidettä hormonaalisen hoidon alkamisajankohdasta. Aiemmin ehdotetut hoito-ohjelmat viittaavat mahdollisuuteen aloittaa hoito sekä välittömästi radikaalihoidon epäonnistumisen jälkeen että metastaasin kliinisten merkkien ilmenemisen jälkeen.

Tämä tilanne liittyy siihen, ettei kliinisten tutkimusten tuloksia ole ekstrapoloitu arjen käytännön rajoitusten vuoksi.

Eturauhassyövän kulku ja hormonihoidon käyttö luonnehtivat useita tosiasioita.

Ensinnäkin eturauhassyövän eteneminen kestää pitkään miehillä, jotka eivät ole hormonaalisessa suunnitelmassa. Tutkimukset osoittavat, että eturauhasen syövän toistumisen jälkeen ennen metastaasi on 8 vuotta. Vielä 5 vuotta metastaasin hetkestä potilaan kuolemaan.

Toiseksi, 20%: lla miehistä eturauhassyövän hormonaalisen hoidon taustalla kuoleman syy ei liity tähän tautiin, kun taas loput kuolemansyyn - syövän muutos hormonireaktiiviseksi. Yksi mahdollinen satunnaistettu tutkimus osoittaa. Että 10 vuoden kuluttua hormonaalisen hoidon aloittamisesta potilasryhmässä vain 7 prosenttia pysyi hengissä. Keskimääräinen elinajanodote hormonihoidon aloittamisen jälkeen on 4,4 vuotta, kun 8 vuotta, noin 4,5% potilaista on elossa.

Kolmanneksi hormonaalinen hoito ei ole millään tavoin vaaratonta. Ilman ottamatta huomioon hoidon sivuvaikutuksia miesten, jotka saavat eturauhassyövän hormonihoitoa, vanhentuvat huomattavasti nopeammin, mikä johtaa ikäihmisten varhaiseen kuolemaan.

Tältä osin tarvitaan kohtuullinen lähestymistapa hormonaalisen hoidon alkamisaikaan potilailla, joilla on eturauhassyöpä.

Tällä hetkellä on olemassa selkeä kanta hormonihoitoon potilailla, joilla on paikallinen eturauhassyöpä. Tämän potilasryhmän elinajanodote hormonihoidon olosuhteissa on paljon pienempi kuin myöhästynyt hoitostrategia. Tämä johtuu siitä. Että hormonihoidon nimittäminen johtaa niiden potilaiden nopeaan ikääntymiseen, joilla on vaara kuolemaan eturauhasen syöpä ja niin alhainen.

Tässä tilanteessa hormonihoidon nimittämistä on käsiteltävä yksityiskohtaisesti potilaan itsensä kanssa.

Eturauhassyöpä metastaaseilla alueellisissa imusolmukkeissa

Tulokset ovat välittömiä ja laskennallinen hoito hormonihoidon potilailla, joilla on vaiheen PNL-H tauti (histologinen tutkimus jälkeen RP), joukko tutkijoita arvioi Eastern Cooperative Oncology Grour (jäljempänä ECOG) ja Euroopan tutkimus- ja syövän hoitoon virtsarakon.

Ensimmäinen tutkimus osoitti, että 7,1 vuoden seurannan jälkeen kuolemantapaus potilailla, joilla oli viivästynyt hoito, ylitti potilailla, joilla oli välittömästi hormonaalinen hoito. Tämän tutkimuksen myöhempi päivitys osoitti, että keskimääräinen elinajanodote välittömällä hoidolla on 13,9 vuotta verrattuna 11,3 vuoteen potilailla, joilla on taudin viivästynyt hoito. Huolimatta korkeasta kuolleisuudesta ei-eturauhassyövästä syystä (55 vs. 11% viivästyneessä terapia-ryhmässä), hormonihoidon välittömällä soveltamisesta oli epäilemättä kliininen etu.

Kuitenkin, selkeä tulkinta ja objektiivisuutta tämän tutkimuksen tulokset ovat rajalliset johtuen pieni ryhmä tutkittujen potilaiden (100 miestä), korrelaation puuttuminen laskettaessa elinajan odote ja eriytyminen kasvainsolujen, ettei ryhmän potilaista, jotka saivat ainoastaan hormonihoito.

Tutkimus suorittaa ryhmä Euroopan järjestön Research and Treatment of Cancer virtsarakon (302 potilasta, joilla on vaiheen pN1-Z tauti. M0 ensin käsittelemällä taustalla tulisija) on osoittanut, että potilaiden elinikää hormonihoitoa saavat hoitoa välittömästi diagnoosin jälkeen oli 7,8 vuotiaita verrattuna 6,2 vuoteen potilailla, joilla on viivästynyt hoito.

Paikallisesti ja oireeton metastaattinen eturauhassyöpä

Eräässä tutkimuksessa Medical Research Council Eturauhassyöpä työryhmän Investigators Group (934 potilasta), joka käynnistettiin vuonna 1997 Lisää godu (2004 tuloksia arvioidaan vuodessa), osoitettiin, että tälle potilasryhmälle välitöntä tehtävän hormonihoito on myönteinen vaikutus sekä rakovo- spesifinen elinajanodote ja eturauhassyövässä esiintyvien oireiden vakavuus. Kuitenkin pitkäaikaisen potilaan seurannan perusteella elinajanodote ei muuttunut merkittävästi riippuen hormonihoidon aloittamisesta.

Tulokset

• Hormonaalista hoitoa ei voida käyttää miehillä, joilla on paikallistunut eturauhassyöpä, koska se ei johda eliniän yleisen odotetun kasvun kasvuun vaan ainoastaan muiden syiden aiheuttamien kuolleisuuden lisääntymiseen.
• Jos potilaalla on mestnorasprostranonnym, oireeton metastaattinen ja oireenmukaista, mutta ei eturauhassyövän stalirovannym käytön välitöntä hormonihoito johtaa merkittävään kasvuun syöpäspesifinen selviytymisen, vaikuttamatta kokonaiselinaika.
• Potilailla, joilla on eturauhassyöpä N + -vaiheen jälkeen RP, keskimääräinen elinajanodote on merkittävästi suurempi välittömän hormonaalisen hoidon käytössä potilaille, joilla ei ole primaarista hoitoa, elinajanodotteen kasvu ei ole merkittävää.

Eturauhasen syövän saaneiden potilaiden havainnointi hormonihoidossa

• Potilaita tutkitaan 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Tutkimuksen vähäinen määrä: PSA-tason määrittäminen, digitaalinen rektaalinen tutkimus ja oireiden tarkka arviointi, joiden tarkoituksena on saada näyttöä hoidon tehokkuudesta ja sen sivuvaikutuksista.
• Potilaan havainnointi suoritetaan yksilöllisesti ottaen huomioon oireet, prognostiset tekijät ja määrätty hoito.
• Potilaita, joilla on vaiheen M0-tauti, jolla on hyvä hoitovaste, tutkitaan kuuden kuukauden välein (oirepisteet, digitaalinen rektaalinen tutkimus, PSA-määritys).
• Potilaat, joilla on vaiheen M1 taudin hyvän hoitovasteen tutkitaan (arviointi oireet, eturauhasen, PSA, yleinen kliininen verenkuva, kreatiniinin, AFOS) 3-6 kuukauden välein.
• Tapauksissa, joissa on merkkejä taudin etenemisestä tai heikosta hoitovasteesta, tarvitaan yksilöllinen lähestymistapa seurantaan.
• Instrumentaalisten tutkimusmenetelmien (ultraäänen, MRI, CT, osteoscintigrafia) rutiinikäyttö ei ole suositeltavaa.

Eturauhassyövän hormonaalisen hoidon komplikaatiot

Syöpäpotilaiden hormonaalisen hoidon haittavaikutuksia on tiedetty pitkään (taulukot 33-19). Jotkut kosillaan vaikuttavat negatiivisesti potilaiden, erityisesti nuorten, elämänlaatuun, kun taas toiset voivat merkittävästi lisätä ikääntymiseen liittyviä terveysongelmia.

Hormonihoidon haittavaikutukset

kastraatio
Sivuvaikutukset	Hoito / ehkäisy
Vähentynyt libido	Ei
Impotenssi	Fosfodiesteraasi-5: n inhibiittorit, intrakavernoista injektiota, hoidon paikallisella negatiivisella paineella
Kuumat aallot (55-80% potilaista)	Ciproteroni, klonidiini. Venlafaksiini
Gynecomastia, mastodynia (50% maksimaalinen androgeeniestos, 10-20% kastraatio)	Ehkäisevä sädehoito, mastektomi, tamoksifeeni, aromataasi-inhibiittorit
Painonnousu	Liikunta
Lihasheikkous	Liikunta
Anemia (vaikea 13% potilaista, joilla on maksimaalinen androgeenisuojaus)	Erytropoietiinien valmisteet
Osteopenia	Harjoittelu, kalsiumin ja D-vitamiinin valmistaminen, bisfosfonaatti
Kognitiiviset häiriöt	ei
Sydän- ja verisuonijärjestelmän patologia (sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus, syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia)	Parenteraalinen anto, antikoagulantit
Antiandrogenı
steroidi
Farmakologiset haittavaikutukset: heikentynyt libido, impotenssi, harvoin gynekomastia
Lääkkeetön
steroideihin kuulumattomia
Farmakologiset haittavaikutukset: mastodynia (40-72%), kuumailmat (9-13%), gynecomastia (49-66%)	Ehkäisevä sädehoito, mastektomi, tamoksifeeni, aromataasi-inhibiittorit
Lääkkeetön

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporoosi

Luunmurtumien todennäköisyys eturauhassyövän hormonihoidon saaneiden potilaiden ryhmässä on huomattavasti suurempi kuin väestössä. Hormonaalinen hoito viiden vuoden ajan lisää murtumien riskiä 1,5 kertaa, yli 15 vuoteen - yli 2 kertaa.

Oteoporoosin diagnoosi koostuu röntgensäteilyn absorptiometrian suorittamisesta reisiluun luun tiheyden määrittämiseksi, jota kaikki hormonihoitoa suunnittelevat miehet suorittavat.

Parantaa mineraalitiheys sallia säännöllinen liikunta, tupakoinnin lopettaminen, käyttöä kalsiumin ja D-vitamiinin estää osteoporoosia käyttäen lääkkeitä ryhmästä bisfosfonaattien Bisfosfonaattien (edullisesti tsoledronihappo) tulisi antaa kaikille ihmisille, joilla on varmistettu osteoporoosi.

Kuumat aallot

Kuumat aallot ovat subjektiivinen lämpö tunne ylävartaloon ja päähän. Objektiivisesti mukana liiallista hikoilua.

Oletettavasti syy tähän komplikaatio lisätä sävy adrenergisen keskuksia hypotalamuksessa, patologiset muutokset pitoisuuden beeta-endorfiinien, vaikutus peptidien, kalsitoniinigeeniin liittyvät, on lämmönsäätelyjärjestelmää keskellä hypotalamuksessa.

Kuumien huuhtelujen hoito tulee tehdä vain potilailla, jotka eivät ole suvaita hormonihoidon tämän haittavaikutuksen vuoksi.

Cyproterone (aloitusannos 50 mg / vrk lisä titraus jopa 300 mg / vrk), joka johtuu progestiinisesta vaikutuksesta, vähentää merkittävästi kuumahiukkasten esiintymistiheyttä.

Estrogeenin käyttö (dietyylistilbestrol minimaalisella annoksella tai estradiolilla transdermaalisessa muodossa) on tehokkain (teho yli 90%). Kuitenkin vakava mastodynia ja tromboemboliset komplikaatiot johtuvat estrogeenin antamisesta pääsääntöisesti rajoittavat niiden käyttöä.

Masennuslääkkeet (erityisesti selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät, venlafaksiini) vähentävät kuumahiukkasten ilmaantuvuutta 50%: lla.

Seksuaalinen toiminta

Noin 20% hormonihoitoa saaneista potilaista ylläpitää tavalla tai toisella seksuaalista toimintaa. Libido vaikuttaa haitallisesti. Vain noin 5% potilaista säilyttää korkean seksuaalisen kiinnostuksen.

Tietyllä potilasryhmällä tyypin 5 suun kautta annettavat oraaliset fosfodiesteraasi-inhibiittorit ovat alprostadiilin intrakavernoottisia injektioita tehokkaita.

Gynekomastia

Gynecomastia johtuu ylimäärästä estrogeeneistä kehossa (estrogeenihoito, androgeenien periferaalinen transformointi estrogeeneihin antiandrogeenisten lääkkeiden hoidossa); jopa 66% potilaista, jotka käyttävät bikalutamidia 150 mg: n annoksena. He havaitsevat gynekomastiaa, josta jopa 72% ilmaisee kipua nisäkäsliuoksissa.

Tumman gynecomastian estämiseksi tai poistamiseksi tutkittiin mahdollisuutta käyttää sädehoitoa (10 Gy), mikä on tehotonta, jos gynekomastia on jo ilmennyt. Liposuusta ja mastectomiaa käytetään myös tämän komplikaation hoitoon. Mastodiinin vakavuuden vähentämiseksi käytetään tamoksifeenia.

Anemia

Normokrominen, normosyyttinen anemia löytyy 90 prosentista potilaista, jotka saivat eturauhassyövän hormonihoitoa. Yleensä hemoglobiinipitoisuuden väheneminen on noin 10%. Hemoglobiinin pitoisuus pienenee 1 kuukauden kuluttua. Useimmilla miehillä (87%) palautuu perustilaan 24 kuukauden kuluttua korvaavien mekanismien vuoksi.

Anemian hoidossa, etiologiasta riippumatta, käytetään rekombinantti-erytropoietiinivalmisteita. Anemia on palautuva hormonihoidon poistamisen jälkeen vuodessa.

[42], [43], [44]