Beeta-talassaemia

Beeta-talassemia on heterogeeninen ryhmä sairauksia, joille on ominaista beeta-globiiniketjujen synteesin väheneminen tai puuttuminen. Sairauden vakavuudesta riippuen beeta-talassemiaa on kolme: vakava, keskivaikea ja lievä. Kliinisten oireiden vakavuus on suoraan verrannollinen globiiniketjujen epätasapainon asteeseen. Beeta-globiiniketjujen synteesin vähenemisen asteesta riippuen on olemassa:

• beeta ⁰ -talassemia (beeta ⁰ -thal), jossa beeta-globiiniketjujen synteesi puuttuu kokonaan;
• beeta ⁺ -talassemia (beeta ⁺ -thal), jossa beeta-globiiniketjujen synteesi säilyy.

Beetatalassemia on yleisin talassemian muoto, ja sen aiheuttaa beetaketjujen tuotannon väheneminen.

Geeni on yleinen Välimeren altaassa, erityisesti Italiassa, Kreikassa ja Välimeren saarilla, sekä Turkissa, Intiassa ja Kaakkois-Aasiassa asuvien etnisten ryhmien keskuudessa. 3–8 prosentilla italialaista tai kreikkalaista syntyperää olevista amerikkalaisista ja 0,5 prosentilla neekeritaustaisista amerikkalaisista on beeta-talassemiageeni. Tautia esiintyy satunnaisesti kaikilla maailman alueilla; ne ovat spontaaneja mutaatioita tai ne ovat kulkeutuneet alueilta, joilla beeta-talassemiageenin esiintyvyys on korkea. Talassemia on endeemistä useilla Azerbaidžanin ja Georgian alueilla. Sirppisoluanemiageenin tavoin talassemiageeni liittyy lisääntyneeseen vastustuskykyyn malariaa vastaan, mikä voi selittää taudin maantieteellisen levinneisyyden.

Beetatalassemian syyt

Beetatalassemian aiheuttavat useat kromosomin 11 beetaglobiinilokuksen mutaatiot, jotka häiritsevät beetaglobiiniketjun synteesiä. Yli 100 mutaatiota on kuvattu, ja ne estävät geenien ilmentymisen eri vaiheita, mukaan lukien transkription, mRNA:n prosessoinnin ja translaation. Promoottorimutaatiot, jotka rajoittavat mRNA:n transkriptiota, ja mutaatiot, jotka häiritsevät mRNA:n silmukointia, vähentävät yleensä beetaketjun synteesiä (beeta ⁺ -talassemia), kun taas koodaavan alueen nonsense-mutaatiot, jotka aiheuttavat beetaglobiiniketjun synteesin ennenaikaisen päättymisen, johtavat niiden täydelliseen puuttumiseen (beeta0 ^- talassemia).

Beeta-talassemian patogeneesi

Beeta-talassemian patogeneesi liittyy sekä kyvyttömyyteen syntetisoida riittävästi normaalia hemoglobiinia että suhteellisen liukenemattomien α-ketjutetrameerien läsnäoloon, joita muodostuu riittämättömän määrän beeta-ketjuja vuoksi. Hypokrominen mikrosyyttinen anemia johtuu riittämättömästä hemoglobiinisynteesistä, ja α-globiiniketjujen epätasapainoinen kertyminen johtaa α4 tetrameerien muodostumiseen, jotka saostuvat kehittyviin ja kypsyviin punasoluihin. Retikuloendoteliaalijärjestelmän solut poistavat solunsisäisiä hemoglobiinisaostumia punasoluista, mikä vahingoittaa jälkimmäisiä, lyhentää niiden elinikää ja tuhoaa punasoluja luuytimessä sekä retikulosyyttejä ja pernassa olevia punasoluja, jolloin kehittyy hemolyysi. Beeta- 0 _{-galassemiassa sikiön hemoglobiinia (HbF, OC2Y2) kertyy liikaa punasoluihin. Joillakin potilailla on myös kohonnut HbA2-pitoisuus (a252)}^._HbF:llä on lisääntynyt affiniteetti happeen, mikä johtaa lisääntyneeseen kudoshypoksiaan ja lapsen kasvun ja kehityksen _{heikkenemiseen.} Hemolyysi johtaa voimakkaaseen erytroidiseen hyperplasiaan ja hematopoieesialueiden tilavuuden merkittävään laajenemiseen, mikä puolestaan aiheuttaa luuston poikkeavuuksia. Tehoton erytropoieesi (erytrosyyttien tuhoutuminen luuytimessä) lisää raudan imeytymistä, joten jopa talassemiapotilailla, jotka eivät ole saaneet verensiirtoja, voi kehittyä patologinen raudan kertymä.

Beetatalassemia minor

Se ilmenee yhden kromosomin beeta-talassemian mutaation seurauksena vain yhdessä kromosomissa parista 11. Heterotsygoottisilla potilailla tauti on yleensä oireeton, hemoglobiinitaso vastaa normin alarajaa tai on hieman alentunut. MCV- ja MCH-indeksit laskevat tyypilliselle tasolle 60-70 fl (normaali - 85-92 fl) ja 20-25 pg (normaali - 27-32 pg).

Hematologisiin ominaisuuksiin kuuluvat myös:

• mikrosytoosi;
• hypokromia;
• anisopoikilosytoosi, jossa on kohdemuoto ja perifeerisen veren punasolujen basofiilinen punktio;
• erytroidilinjan lievää laajenemista luuytimessä.

Pernan suureneminen kehittyy harvoin ja on yleensä lievää.

Hemogramissa näkyy vaihtelevan vaikeusasteen hypokromista hyperregeneratiivista anemiaa. Tyypillisissä tapauksissa hemoglobiinipitoisuus on alle 50 g/l ennen anemian korjaamista verensiirroilla. Talassemia intermediaa sairastavilla potilailla hemoglobiinipitoisuus pysyy 60–80 g/l:ssa ilman verensiirtoja. Verinäytteessä näkyy punasolujen pipokromiaa, mikrosytoosia ja lukuisia omituisen muotoisia fragmentoituneita poikilosyyttejä ja kohdesoluja. Suuri määrä normosyyttejä (tumallisia soluja) löytyy ääreisverestä, erityisesti pernan poiston jälkeen.

Biokemiallisesti havaitaan epäsuora hyperbilirubinemia; kohonneet seerumin rautapitoisuudet yhdistyvät seerumin heikentyneeseen raudansitomiskykyyn. Laktaattidehydrogenaasipitoisuudet ovat koholla, mikä heijastaa tehotonta erytropoieesia.

Tyypillinen biokemiallinen piirre on sikiön hemoglobiinipitoisuuden nousu punasoluissa. Sen taso ylittää 70 % ensimmäisten elinvuosien aikana, mutta lapsen kasvaessa se alkaa laskea. Hemoglobiini A2:n taso _{on noin 3 %, mutta HbA2:n} ja HbA: n suhde kasvaa merkittävästi. Lievää talassemiaa sairastavilla potilailla HbF-taso nousee 2–6 %:iin ja HbA2:n taso _3,4–7 %:iin, mikä on diagnostista arvoa; joillakin potilailla HbA2-taso on normaali _ja HbF-taso 15–20 %:n välillä (ns. beeta-talassemian variantti, jossa sikiön hemoglobiinitaso on korkea).

Talassemia major (Cooleyn anemia) on homotsygoottinen beeta-alleelin (J-talassemia) muoto, joka esiintyy vaikeana etenevänä hemolyyttisenä anemiana. Talassemia major -oireet alkavat yleensä ensimmäisen elinvuoden jälkipuoliskolla. Potilaalla on huomattavaa ihon kalpeutta, keltaisuutta ja vaikeaa anemiaa (hemoglobiini - 60-20 g/l, punasoluja - jopa 2 x 1012 ^/ l). Tyypillisiä ovat kasvun hidastuminen ja muutokset luustossa, erityisesti kallon luissa. Potilailla on kallon muodonmuutos, joka johtaa "Cooleyn anemiaa sairastavan potilaan kasvojen" muodostumiseen - tornikallo, yläleuan suureneminen, silmäkuoppien etääntyminen ja silmien mongoloidinen leikkaus, etuhampaiden ja kulmahampaiden ulkoneminen purentahäiriöllä. Radiologisesti kallo kallon poskionteloiden alueella on tyypillinen "karvainen" ulkonäkö - "karvainen kallo" tai "siili" -oire, ns. neulaperiostoosi. Pitkissä putkimaisissa luissa luuydin onteloita laajennetaan, kortikaalikerros ohenee, patologiset murtumat ovat yleisiä.

Talassemia majorin varhaisia oireita ovat pernan ja maksan merkittävä suureneminen, joka johtuu ekstramedullaarisesta hematopoieesista ja hemosideroosista. Hypersplenismin kehittyessä leukopenian ja trombosytopenian taustalla infektiokomplikaatiot ovat yleisiä ja kehittyy sekundaarinen hemorraginen oireyhtymä.

Vanhemmilla lapsilla esiintyy kasvun hidastumista ja he saavuttavat harvoin murrosiän hormonaalisten häiriöiden vuoksi.

Vakava taudin komplikaatio on hemosideroosi. Kalpeuden taustalla esiintyvä hemosideroosi ja keltaisuus aiheuttavat ihon vihertävänruskean sävyn. Maksan hemosideroosi päättyy fibroosiin, joka yhdessä muiden samanaikaisten infektioiden kanssa johtaa kirroosiin. Haiman fibroosia vaikeuttaa diabetes mellitus. Sydänlihaksen hemosideroosi aiheuttaa sydämen vajaatoiminnan kehittymistä; sellaiset tilat kuin perikardiitti ja krooninen sydämen vajaatoiminta johtavat usein terminaalitilaan.

Hoitamattomilla potilailla tai potilailla, joille on tehty verensiirto vain anemian ja hemolyysin pahenemisvaiheissa eikä riittävän usein, esiintyy erytropoieettisen kudoksen hypertrofiaa, joka lokalisoituu sekä luuytimeen että sen ulkopuolelle. Erytroidisten sukusolujen määrän lisääntyminen luuytimessä ei ole alkion todellinen hyperplasia, vaan viallisten erytroidielementtien kertymisen seurausta. Niiden määrän lisääntyminen johtuu punaisen alkion tumallisten solujen merkittävästä hallitsevuudesta eikä niiden kypsymisestä ja erilaistumisesta. Erilaistumiskyvyttömien muotojen kertymistä tapahtuu, ja ne tuhoutuvat luuytimessä, eli tehotonta erytropoieesia havaitaan merkittävässä määrin. Laajemmin ottaen tehottomalla erytropoieesilla tarkoitetaan paitsi tumallisten erytroidisolujen intramedullaarista hajoamista, myös toiminnallisesti viallisten punasolujen vapautumista perifeeriseen vereen, anemiaa ja retikulosytoosin puuttumista.

Jatkuvista verensiirroista riippuvaisen potilaan kuolema tapahtuu yleensä toisen elinvuosikymmenen aikana; vain harvat heistä selviävät kolmanteen vuosikymmeneen asti. Homotsygoottisen beeta-talassemian vaikeusasteita on eloonjäämisen mukaan kolme: vaikea, joka kehittyy lapsen ensimmäisistä elinkuukausista lähtien ja päättyy nopeasti kuolemaan; krooninen, yleisin taudin muoto, jossa lapset elävät 5–8-vuotiaaksi; ja lievä, jossa potilaat elävät aikuisuuteen asti.

^{Talassemia intermedia (beeta 0-} ja beeta ⁺ -mutaatioiden yhdistelmä ).

Tämä termi viittaa potilaisiin, joiden taudin kliiniset ilmenemismuodot sijoittuvat vakavuuden suhteen suurten ja lievien muotojen välimaastoon; potilaat perivät yleensä kaksi beeta-talassemiamutaatiota: yhden heikon ja yhden vaikean. Kliinisesti havaitaan keltaisuutta ja kohtalaista splenomegaliaa; hemoglobiinipitoisuus on 70–80 g/l. Vaikean anemian puuttuminen mahdollistaa jatkuvien verensiirtojen välttämisen, mutta verensiirtohoito voi heillä auttaa ehkäisemään havaittavia kosmeettisia vikoja ja luuston poikkeavuuksia. Jopa ilman säännöllisiä verensiirtoja näiden potilaiden elimistöön kertyy suuria määriä rautaa, mikä voi johtaa hemosideroosiin. Splenektomia on usein aiheellista.

Potilaat muodostavat heterogeenisen ryhmän: joillakin on homotsygoottisia taudin muotoja, toiset ovat talassemiageenin heterotsygoottisia kantajia yhdessä muiden talassemiavarianttien (beeta, 5, hemoglobiini Lepore) geenien kanssa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]