Autosomaalinen resessiivinen hyper-IgM-oireyhtymä: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Autosomaalinen resessiivinen hyper-IgM-oireyhtymä, joka liittyy aktivoivaan sytidiinideaminaasipuutokseen (HIGM2)

X-kromosomiin kytkeytyneen hyper-IgM-oireyhtymän molekyylitason selvittämisen jälkeen havaittiin kuvauksia mies- ja naispotilaista, joilla oli normaali CD40L-ekspressio, lisääntynyt alttius bakteeri-infektioille, mutta ei opportunistisille infektioille, ja joissakin suvuissa autosomaalisesti peittyvä periytyvyysmalli. Vuonna 2000 Revy ym. julkaisivat tulokset tutkimuksesta, jossa tutkittiin tällaista hyper-IgM-oireyhtymää sairastavaa potilasryhmää, ja paljastui mutaatio aktivaatioindusoituvaa sytidiinideaminaasi (AICDA) koodaavassa geenissä.

Aktivaatioindusoituva sytidiinideaminaasigeeni (AICDA), joka sijaitsee kromosomissa 12p13, koostuu viidestä eksonista ja koodaa 198 aminohaposta koostuvaa proteiinia. Mutaatioita, useimmiten homotsygoottisia, harvoin heterotsygoottisia, esiintyy pääasiassa eksonissa 3.

AID kuuluu sytidiinideaminaasien perheeseen. AID on RNA:ta muokkaava entsyymi, joka vaikuttaa yhteen tai useampaan lähetti-RNA-substraattiin. Viime aikoina on kuitenkin saatu vakuuttavia todisteita sytidiinideaminaasin suorasta vaikutuksesta DNA:han. Tämän mallin mukaisesti ehdotettiin, että AID muuntaa deoksisytidiinin (dC) deoksiuridiiniksi (dU) yhdessä DNA-säikeessä. Nykyään tiedetään, että AID vaatii vuorovaikutusta spesifisen koentsyymin/koentsyymien kanssa luokkavaihtorekombinaation indusoimiseksi. On myös osoitettu, että luokkavaihtorekombinaation esto tapahtuu ennen kuin kaksoisjuosteinen DNA katkeaa myy-kytkinalueella. Siten AID:n tarkkaa toimintamekanismia ei tunneta hyvin, vaikka tämän entsyymin tärkeä rooli immunoglobuliinien luokkavaihtorekombinaatiossa ja somaattisessa hypermutaatiossa on ilmeinen.

Oireet

AID-puutosta sairastavilla potilailla sairaus ilmenee varhaislapsuudessa, ja kliinisessä kuvassa toistuvat hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan bakteeri-infektiot ovat vallitsevia. Lievemmän kliinisen fenotyypin vuoksi, joka johtuu opportunististen infektioiden puuttumisesta tässä potilasryhmässä, monilla heistä diagnosoidaan immuunipuutos 20 vuoden iän jälkeen. Samoin kuin CD40-mutaatiota sairastavilla potilailla, AID-puutosta sairastavilla potilailla on merkittävästi alentuneet IgG- ja IgA-tasot ja normaalit tai kohonneet IgM-tasot. Spesifisiä IgG-vasta-aineita T-riippuvaisille proteiiniantigeeneille ei ole, kun taas IgM-isohemoagglutiniineja on läsnä.

^CD19+ B-lymfosyyttien ja CD27 ⁺ muisti-B-solujen määrät ovat normaalit, ja T-soluimmuniteetti on yleensä säilynyt. Näille potilaille tyypillinen kliininen löydös on lymfaattinen hyperplasia, jossa on jättimäisiä germinaalisia keskuksia, jotka koostuvat lisääntyvistä B-lymfosyyteistä, jotka samanaikaisesti ilmentävät IgM:ää, IgD:tä ja CD38:aa.

Diagnostiikka

AID-puutoksen diagnoosia tulisi epäillä potilailla, joilla on poikkeavat seerumin immunoglobuliinitasot, jotka viittaavat hyper-IgM-oireyhtymään, yhdistettynä normaaliin CD40-ligandin ilmentymiseen ja perifeerisen veren lymfosyyttien kyvyttömyyteen tuottaa muita immunoglobuliiniluokkia kuin IgM:ää, kun niitä stimuloidaan in vitro anti-CD40:llä ja lymfokiineilla. Diagnoosin molekyylitason vahvistus voidaan saada vain havaitsemalla mutaatio AID-geenissä.

Hoito

Säännöllinen korvaushoito laskimonsisäisellä immunoglobuliinilla (400–600 mg/kg/kk) vähentää infektio-oireiden esiintymistiheyttä, mutta ei vaikuta imukudoksen hyperplasiaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]