Autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä

Autoimmuunin lymfoproliferatiivinen oireyhtymä (ALPS) on tauti, joka perustuu Fas-välitteisen apoptoosin syntymääriin. Se kuvataan vuonna 1995, mutta 1960-luvulta lähtien tauti, jolla oli samanlainen fenotyyppi, tunnettiin CanaLe-Smith-oireyhtymänä.

Taudille on ominaista krooninen ei-pahanlaatuinen lymfoproliferaatio ja hypergammaglobulinemia, joka voidaan yhdistää erilaisiin autoimmuunisairauksiin.

[1], [2],

Synnyssä

Apoptoosi tai solun fysiologinen kuolema on yksi kiinteiden mekanismien säilyttämisestä kehon homeostaasin ylläpitämiseksi. Apoptoosi kehittyy johtuen erilaisten signalointimekanismien aktivoinnista. Erityinen rooli sääntelyn hematopoieettisen järjestelmän ja immuunijärjestelmän sillä on apoptoosin aktivaatioon Fas-reseptorin (CD95) niiden vuorovaikutus ligandia (Fas-ligandi, FasL). Fas on esitetty eri hematopoieettisten solujen, voimakas ilmentyminen Fas-reseptorin on tyypillistä aktivoitujen lymfosyyttien. Fasl-ilmaistaan pääasiassa CD8 + T-lymfosyytteillä.

Aktivaatio Fas-reseptorin liittyy useita peräkkäisiä solunsisäisten prosessien, jonka tuloksena on häiriöitä solun tumaan DNA-denaturointi, muutokset solukalvon, mikä johtaa sen hajoamiseen useisiin fragmenttien ilman levittämisestä ekstrasellulaarisesta väliaineesta lysosomaalisten entsyymien ja ilman induktiota tulehduksen. Lähetys apoptoottisen signaalin tumaan liittyy monia entsyymejä, joita kutsutaan kaspaasien, kuten kaspaasi 8 ja kaspaasi 10.

Fas apoptoosin tärkeä rooli poistaminen solujen somaattisten mutaatioiden autoreamtivnyh lymfosyyttejä, ja lymfosyytit, täyttää tehtävänsä normaaleissa immuunivasteeseen. Rikkoo apoptoottisten T-lymfosyyttien johtaa laajenemisen aktivoitujen T-solujen, sekä ns kaksinkertainen negatiivinen T-lymfosyytit, jotka ilmentävät T-solureseptorin a / b-yhteydet (TCRa / b), mutta ei ole CD4, tai CD8-molekyylit. Vika ohjelmoitu kuolema B-solujen yhteydessä kohonneeseen interleukiini 10 (IL-10) johtavat hyper- ja eloon- autoreaktiivisten B-lymfosyyttien. Kliiniset seuraamukset ovat liiallinen kertyminen lymfosyyttejä veressä ja imukudoselimistä, riski kasvaa autoimmuunireaktiot ja kasvaimen kasvua.

Tähän mennessä on tunnistettu useita molekyylivirheitä, jotka johtavat apoptoosihäiriöön ja ALLS-kehitykseen. Nämä ovat mutaatioita Fas, FasL, Caspase 8 ja Caspaea 10 geeneissä.

[3], [4], [5], [6], [7],

Oireet autoimmuunin lymfoproliferatiivinen oireyhtymä

ALPS eroaa suuri vaihtelu eri kliinisten oireiden ja vakavuudesta, ja ikä kliiniset oireet voivat vaihdella riippuen oireiden vakavuudesta. On tapauksia, joissa autoimmuuni-ilmenemismuodot alkavat aikuisikään, kun ALPS diagnosoitiin. Ilmenemismuotoja lymfoproliferatiivinen syndrooma läsnä syntymän muodossa lisääntynyt imusolmukkeiden kaikkien ryhmien (reuna, rintakehänsisäisen, sisäinen), suurennettu pernan koon, ja usein maksassa. Lymfoomaisten elinten koko voi vaihdella koko elämässä, joskus niiden kasvua on havaittavissa keskinäisissä infektioissa. Imusolmukkeilla on tavallinen sakeus, joskus tiheä; kivuton. On tapauksia jyrkästi lausutaan ilmentymä hyperplastisessa oireyhtymä jäljitteleviä lymfooman kasvun kanssa reuna-imusolmukkeet, mikä muodonmuutos kaulan, imusolmuke liikakasvu rintakehänsisäisen kunnes luodaan puristus oireyhtymän ja hengitysvajeeseen. Lymfoomaa tunkeutuu keuhkoihin. Kuitenkin monissa tapauksissa ilmentymä hyperplastista oireyhtymä ei ole niin dramaattinen, ja ne pysyvät huomaamatta lääkärit ja vanhemmat. Splenomegalian vakavuuden aste on myös hyvin vaihteleva.

Taudin kulku vakavasti määräytyy pääasiassa autoimmuunisillä ilmenemismuodoilla, jotka voivat kehittyä milloin tahansa. Useimmiten on olemassa erilaisia immuunihäiriöitä - neutropenia, trombosytopenia, hemolyyttinen anemia, joka voidaan yhdistää kahden ja kolmen vaiheen sytopenian muodossa. Immunosytopenia saattaa olla yksittäinen episodi, mutta usein ne ovat kroonisia tai toistuvia.

Muissa harvinaisia autoimmuunisairauksissa voidaan nähdä autoimmuuni hepatiitti, niveltulehdus, sylkirauhastulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, kyhmyruusu, pannikuliitti, uveiitti, Guiltain-Barren oireyhtymä. Lisäksi voi esiintyä  erilaisia  ihottumia, pääasiassa nokkosihottua, subfebrile tai kuumetta, ilman että ne liittyvät tarttuvaan prosessiin.

Autonomisten lymfoproliferatiivisten oireyhtymien potilailla pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuus lisääntyi verrattuna väestöön. Hemoblastoosin, lymfoomien ja kiinteiden kasvainten (maksan, mahalaukun) syöpätapauksia kuvataan.

[8]

Lomakkeet

Vuonna 1999 ehdotettiin autoimmuunin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän toimivaa luokittelua apoptoosireaktiotyypin perusteella:

• ALP5 0 on täydellinen CD95-puute, joka johtuu homotsygoottisesta nuLl-mutaatiosta Fas / CD95-geenissä;
• ALPS I - signaalin lähetyksen virhe Fas-reseptorin kautta.
  • ALPS la on seurausta Fas-reseptorivikosta (heterosygootti mutaatio Fas-geenissä);
  • ALPS lb on seurausta Fas-ligandin (FasL) virheestä, joka liittyy mutaatioon vastaavassa geenissä - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic on seuraus äskettäin tunnistetusta homotsygoottisesta mutaatiosta FA5LG / CD178-geenissä;
• ALPS II - intrasellulaarisen signaloinnin puute (mutaatio geenikasepassa 10 - ALPS IIa, kaspaasigeenissä 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekyylivikaa ei ole määritetty.

Perintötyyppi

ALPS type 0  - täydellinen puute CD95 - kuvattu vain muutamassa potilailla heterotsygoottinen perheenjäsenet eivät ole ALPS fenotyyppi Oletettiin peittyvästi tyyppi perintö. Kuitenkin julkaisemattomia tietoja perheen seurannasta, jossa ALPS 0-potilas tunnistettiin, ei ole täysin samaa mieltä tämän lausunnon kanssa. Tutkijat havaitsivat, että monet, jos ei kaikki, mutaatiot ovat hallitsevia ja että jos ne ovat homotsygoottisia, tämä johtaa taudin voimakkaampaan fenotyyppiin.

Kun  ALPS kirjoitan  perintö - autosomaalinen hallitseva puutteellisia penetrance ja vaihteleva expressivity. Erityisesti ALPS1a: n kanssa kuvataan homotsygoottisuuden tai yhdistetyn heterotsygoottisuuden tapauksia, joissa Fas-geenin erilaiset mutaatiot määritetään molemmissa alleeleissa. Näille tapauksille oli tunnusomaista vakava sairaus, jolla oli syntymä- tai vastasyntyneen ilmeneminen (sikiö-turvotus, hepatosplenomegalia, anemia, trombosytopenia). Lisäksi havaittiin korrelaatio kliinisen oireyhtymän vakavuuden ja Fas-geenin mutaation tyypin välillä; solunsisäisen domeenin mutaatiolle on ominaista tiukempi kurssi. Yhteensä on kuvattu yli 70 ALPS la: tä sairastavaa potilasta maailmassa. FasL-mutaatiota kuvattiin ensin potilailla, joilla on systemaattisen lupus erythematosuksen ja kroonisen lymfoproliferaation kliiniset ilmentymät. Se luokiteltiin ALPS lb: ksi, vaikka fenotyyppi ei täysin täyttänyt klassisen autoimmuunin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän kriteerejä (kaksinkertaiset negatiiviset T-solut ja splenomegalia olivat poissa). Ensimmäinen homotsygoottinen A247E-mutaatio FasL-geenissä (ekstrasellulaarinen domeeni) kuvattiin hiljattain vuonna 2006, Del-Rey M et ai. Potilailla, joilla on ei-tappava ALPS, mikä osoittaa FasL C0OH: n terminaalisen domeenin tärkeän roolin Fas / FasL: n vuorovaikutuksessa. Kirjailijat ehdottavat alaryhmää ALPS Ic nykyiseen autoimmuunin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän luokitteluun.

ALPS II tyyppi  periytyy peittyvästi periytyvä tavalla, ja monet potilaat, joilla taudin tämä tyyppi havaittiin tyypillisiä kliinisiä ja immunologisia ALPS, mukaan lukien epänormaali Fas-välitteisen apoptoosin toteuttamisessa, johon liittyy kaspaasi 8 (liitetty alkuvaiheessa solujen välisen signaalin transduktion tasolla vuorovaikutuksen TCR ja BCR), ja kaspaasi 10 (mukana apoptoottisen Natanzassa kaikki tunnetut reseptorit, jotka saavat aikaan lymfosyyttien apoptoosia).

Yli 30 potilasta on todettu kliinisissä ALPS kohtalaisia, joka sisälsi hyper- ja kohonnut taso kaksinkertainen negatiivinen T-solujen vereen, aktivoitujen lymfosyyttien potilaita, joilla on tyypin III ALPS (niin nimeltä tämä oireyhtymä) osoitti normaalia aktivointi Fas- välittyvä reitti in vitro eikä molekyylivirheitä löydy. Luultavasti syy taudin ovat muita häiriöitä apoptoosireitteihin välittämien, esimerkiksi, Trail-R, DR3, tai DR6. Mielenkiintoinen havainto näyttää R. Qementi ja N252S mutaatio havaitsemiseksi Perforiinin (PRF1) potilaalla, ALPS tyyppi III, joka on nähty merkittävä lasku NK-aktiivisuuden. Kirjoittaja toteaa, että merkittävä ero taajuuden N252S havaitseminen potilailla, joilla ALPS (2 25) ja taajuus ja sen havaitseminen kontrolliryhmässä (1 330), viittaa sen yhdessä kehityksen ALPS Italian väestöstä. Toisaalta, F. Rieux-Laucat huomauttaa, että tämä vaihtoehto PRF1 mutaatioita havaittiin 18% heistä terveitä ja 10%: lla potilaista, joilla ALPS (julkaisemattomia tuloksia). Ja lisäksi yhdessä N252S polymorfismi, he löysivät Fas geenimutaatio sairastavalla potilaalla Alpit ja isänsä terveyteen, joka mukaan F.Rieux-Laucat, puhuu apatogeeni- heterotsygoottinen N252S mutaatio varten Perforiinin kuvattu useita aiemmin R. Qementi potilailla, joilla oli ALPS (Fas-mutaatio) ja suuren solun B-lymfooma. Näin ollen kysymys ALPS III -tyyppisen ulkonäön syistä on edelleen avoinna tänään.

[9], [10]

Diagnostiikka autoimmuunin lymfoproliferatiivinen oireyhtymä

Yksi lymfoproliferatiivisen oireyhtymän oireista voi olla absoluuttinen lymfosytoosi perifeerisessä veressä ja luuytimessä. Lymfosyyttien sisältö kasvaa B- ja T-lymfosyyttien vuoksi joissakin tapauksissa - vain yhden subpopulaatioiden kustannuksella,

Karakteristinen on kaksinkertaisten negatiivisten lymfosyyttien ääreisveren pitoisuuden kasvu fenotyypillä CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Näitä soluja löytyy luuytimestä, imusolmukkeista, lymfosyyttisistä infiltraateista elimissä.

Vähensi CD95: n ekspressiota (Fas-reseptori) lymfosyyttien ei ole diagnostinen autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä, koska sen taso voi pysyä normaalirajoissa joitakin puutteita Fas mutaatio solunsisäinen domeeni, ja myös ALPS II ja tyypin III.

Tyypillinen autoimmuunin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän merkki on hyperimmunoglobulinemia, joka johtuu sekä kaikkien että yksittäisten immunoglobuliinien tasojen kasvusta. Lisäys voi olla erilainen.

On olemassa yksittäisiä tapauksia autoimmuunin lymfoproliferatiivisesta oireyhtymästä, jossa on hypoimmunoglobulinemia, luonteesta, jota ei ole selvitetty. Immuunijärjestelmä on tyypillisimpiä potilaille, joilla on ALPS IIb, vaikka sitä kuvataan myös ALPS 1a: n tyypillä.

Potilailla voidaan havaita eri autovasta-aineiden vasta-aineita, verisoluja, ANF, vasta-aineita natiivia DNA: ta, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, vasta-aineita hyytymistekijä VIII.

Raportoitu lisääntynyt seerumin triglyseriditaso potilailla, joilla on autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä; Hypertriglyseridemian toissijainen luonne on odotettavissa johtuen lisääntyneestä sytokiinien tuotannosta, joka vaikuttaa lipidien metaboliaan, erityisesti kasvainekroositekijään (TNF). Useimmilla autoimmuunisillä lymfoproliferatiivisilla oireyhtymillä olevilla potilailla havaitaan merkittävää TNF-tasojen nousua. Joillakin potilailla hypertriglyseridemian taso korreloi taudin kulun kanssa, mikä kasvaa pahenemisvaiheilla.

Erilaisen diagnostiikan tarve pahanlaatuisten lymfoomien kanssa aiheuttaa viitteitä avomaan biopsiaan imusolmukkeessa. Morfologiset ja immunohistokemiallinen tarkastelu imusolmuke osoittaa liikakasvu parakortikaalisen tiloissa ja, joissakin tapauksissa, follikkelit, tunkeutumisen T- ja B-lymfosyyttien, immunoblast, plasman soluja. Joissakin tapauksissa histiocytit löytyvät. Imusolmukkeen rakenne säilyy yleensä, joissakin tapauksissa voi jonkin verran pyyhkiä, koska se on voimakkaasti sekaantuneiden solujen infiltraatio.

Potilaille, joille tehtiin splenectomia kroonisten immuunijärjestelmää koskevien hemopatioiden vuoksi, sekvensoidut imusolmukkeiden infiltraatiot paljastettiin, mukaan lukien kaksinkertaisen negatiivisen populaation solut.

Erityinen menetelmä diagnosoimiseksi autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä on tutkimuksen apoptoosin perifeerisen yksitumaisten (PMN) in vitro potilaan induktion kanssa monoklonaalisia vasta-aineita Fas-reseptoriin. ALPS: llä apoptoottisten solujen lukumäärää ei ole lisätty, kun PMN: tä inkuboidaan anti-FasR-vasta-aineiden kanssa.

Molekyylidiagnostisen tekniikoita, joilla pyritään tunnistamaan mutaatioita geeneissä, Fas, kaspaasi 8 ja kaspaasi 10. Normaalissa apoptoosin PMN tulokset ja läsnä fenotyyppisen kuvio näkyy ALPS tutkimus geenin FasL

[11], [12]

Differentiaalinen diagnoosi

Autoimmuunin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän erilainen diagnoosi suoritetaan seuraavilla sairauksilla:

• Tartuntataudit (virusinfektiot, tuberkuloosi, leishmaniaasi jne.)
• Pahanlaatuiset lymfoomat.
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis.
• Kerääntymisen taudit (Gaucherin tauti).
• Sarkoidoosi.
• Lymfadenopatia sidekudoksen systeemisellä valloituksella.
• Muut immunodeficenssitilat (yleinen muuttuva immuunipuutos, Wiskott-Aldrichin oireyhtymä).

Hoito autoimmuunin lymfoproliferatiivinen oireyhtymä

Erillisellä lymfoproliferatiivisella oireyhtymällä hoitoa ei yleensä tarvita, paitsi vakavasta hyperplasiasta, jossa on mediastiniumkompressio-oireyhtymä, lymfoidien infiltraattien kehittyminen elimissä. Samanaikaisesti käytetään immunosuppressiivista hoitoa (glukokortikoidit, syklosporiini A, syklofosfamidi),

Autoimmuunisairauksien komplikaatioiden käyttää yleisiä periaatteita kyseisten sairauksien hoito - kun annetaan veren häiriöt (metyyli) prednisoloni annoksena 1-2 mg / kg, tai pulssi hoito-moodissa ja myöhemmin siirrytään ylläpitoannoksia; kun on riittämätön tai epävakaa vaikutus soveltaa kortikosteroidien yhdessä muiden immunosuppressanttien, kuten mykofenolaattimofetiilin, syklosporiini A, atsatiopriini, monoklonaalinen vasta-aine anti-CD20 (rituksimabi). Hoito suurilla annoksilla suonensisäisen immunoglobuliinin (IVIG) kanssa antaa yleensä epätyydyttävän tai epästabiilin vaikutuksen. Kroonisen tai toistuvan kurssin taipumuksen yhteydessä vaaditaan pitkän aikavälin hoidon ylläpitoannoksia, jotka valitaan erikseen. Huumeiden hoidon riittämättömän vaikutuksen vuoksi lääkkeiden suuren annoksen tarve, splenectomia, voi osoittautua tehokkaaksi.

Vaikeissa tapauksissa, tai ennustettavissa eteneminen esitetään transplantaation hematopoieettisten kantasolujen, mutta kokemus elinsiirtojen potilailla, joilla on autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä on rajoitettu maailmanlaajuisesti.

Ennuste

Ennuste riippuu taudin kulun vakavuudesta, mikä useimmiten määräytyy autoimmuunien ilmenemismuodon vakavuuden perusteella. Vakavassa, hoidossa resistentteinä, hemopatiat, epäsuotuisa lopputulos on todennäköinen.

Iän myötä lymfoproliferatiivinen oireyhtymä voi vähentyä, mutta tämä ei sulje pois vakavien autoimmuunikompleksien ilmentymisriskiä. Joka tapauksessa riittävän ennuste auttaa kehittämään optimaalisen terapeuttisen lähestymistavan kuhunkin potilaaseen.

[13],