Lihavuuden hoito NMDA-reseptorin estämisellä, joka kohdistuu GLP-1:een

Äskettäin Nature -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkijat kehittivät uuden bimodaalisen lääkkeen, MK-801:n, joka hoitaa menestyksekkäästi lihavuutta, hyperglykemiaa ja dyslipidemiaa aineenvaihdunnan hiirimalleissa. Sairauksia yhdistämällä N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoriantagonismi glukagonin kaltaisen peptidi-1 -reseptorin antagonismiin (GLP-1).

NMDA-reseptori on tärkeä aivojen ionikanava, joka vaikuttaa kehon painon homeostaasiin. Liikalihavuus liittyy NMDA-reseptorien välittämään glutamatergiseen neurotransmissioon ja synaptiseen plastisuuteen.

Hiirillä NMDA-reseptorin toiminnan estyminen aivorungossa lisää lyhytaikaista ravinnon saantia, mutta näiden reseptorien antagonismi hypotalauksessa vähentää ruoan saantia ja ruumiinpainoa.

NMDA-reseptorin estäjät, kuten MK-801 ja memantiini, vähentävät rottien painonnousua ja vähentävät hyvänmakuisten ruokien saantia jyrsijöillä ja kädellisillä. Nämä antagonistit myös tukahduttavat ahmimista ihmisillä.

Tässä katsauksessa tutkijat kehittivät uuden yhdisteen, MK-801:n, joka yhdistää pienimolekyylisen antagonistin peptidiagonistiin lihavuuden hoitoon. P>

MK-801 toimittaa pienimolekyylisen ionotrooppisen reseptorin modifioijan, joka kohdistuu G-proteiiniin kytkettyyn reseptoriin. NMDA-reseptorien epäspesifiseen estoon liittyvien ongelmien välttämiseksi tiimi loi yhdistelmän peptidipohjaisia lääkkeitä, mukaan lukien NMDA-reseptorin estäjä MK-801 ja GLP-1-analogi.

He käyttivät pelkistyvää disulfidisidosta redox-herkkien mekanismien kehittämiseksi välittämään MK-801:n solunsisäistä vapautumista, mikä mahdollistaa GLP-1-agonistien ja NMDA-antagonistien additiivisen soluaktiivisuuden.

Tutkijat kehittivät MK-801:n pilkkomalla ja puhdistamalla peptidejä sen jälkeen, kun he olivat tuottaneet disulfidilinkkerin ja arvioineet yhdisteen kykyä välittää pitkitystä. Ne funktionalisoivat disulfidilinkkerin reagoituaan amiinia sisältävän lääkkeen kanssa.

Ne arvioitiin in vitro käyttämällä käänteisen faasin ultra-performanssinestekromatografiaa (UPLC) ja bioluminesenssiresonanssienergiansiirtomäärityksiä (BRET).

On myös luotu konjugaatteja, jotka sisältävät erilaisia peptidianalogeja, mukaan lukien peptidi YY (PYY), glukoosin insulinotrooppinen peptidi (GIP) ja GIP/GLP-1-koagonisti. Nämä konjugaatit voivat lisätä painonpudotuksen tehokkuutta.

Tutkijat tutkivat MK-801:n glukometabolisia ominaisuuksia diabeettisessa db/db-hiirimallissa ja kaksoisurospuolisissa Sprague-Dawley-rotissa (SD). He tutkivat MK-801-GLP-1:n haitallista profiilia, erityisesti sen vaikutuksia hypertermiaan ja liikaliikenteeseen.

He suorittivat metabolista fenotyyppiä ja epäsuoraa kalorimetriatutkimuksia DIO C57BL/6J -hiirillä. Annoksen määrittämisen jälkeen he arvioivat metaboliset vaikutukset in vivo vertaamalla MK-801-GLP-1:tä MK-801-hoitoon ja vehikkeleihin.

Tiimi vahvisti MK-801-GLP-1:n tehokkuuden energiatasapainon hallinnassa normalisoimalla ruumiinpainoa ja rasvamassaa verrattuna iän mukaisiin kontrolliryhmiin.

He suorittivat vertailevia transkriptiotutkimuksia määrittääkseen konjugaatin vaikutukset aivorunkoon ja mesolimbiseen palkitsemisjärjestelmään. Merkittävä ero painonpudotuksessa näiden kahden hoidon välillä voi vaikeuttaa transkription säätelyn muutosten tulkintaa.

Päivittäiset ihonalaiset MK-801-injektiot johtivat annoksesta riippuvaiseen ruuansaannin ja ruumiinpainon laskuun. Krooninen hoito puolestaan lisää hypertermiaa ja liikaliikkumista, mikä tekee siitä sopimattoman liikalihavuuden hoitoon.

Erilaisissa aineenvaihduntasairauksien ja liikalihavuuden jyrsijämalleissa hoito MK-801-GLP-1-yhdistelmällä korjasi merkittävästi lihavuutta, diabetesta ja dyslipidemiaa.

Synaptiseen plastisuuteen ja glutamatergiseen transmissioon liittyvät merkittävät erot hypotalamuksen solujen proteomisissa ja transkriptomissa vasteissa osoittavat, että konjugaatti voi aiheuttaa hermosolujen rakennemuutoksia glukagonin kaltaista peptidiä 1:tä ilmentävissä hermosoluissa.

MK-801:n painonpudotuksen edut voivat johtua energiatasapainoon kohdistuvien vaikutusten ja häiriintyneiden ruokailutottumusten yhdistelmästä. Ruokavalion NMDA:n eston kaksisuuntaiset vaikutukset voivat heikentää systeemisen NMDA-antagonismille altistumisen painonpudotustehoa.

MK-801-GLP-1-konjugaatin merkittävä painonpudotusteho sekä voimakkaat hypotalamuksen muutokset proteiineissa ja transkripteissa, jotka liittyvät NMDA-reseptorin neuroplastisuuteen, osoittavat, että glukagonin kaltaisen peptidin aiheuttamat muutokset yhdisteen biologisessa jakautumisessa -1-säädelty kohdistus, voi tehokkaasti ohittaa MK-801:n kulkeutumisen vagaalisiin afferentteihin ja kohdistaa hermosoluihin nucleus tractus solitariassa (NTS).

MK-801-GLP-1 vähensi ruumiinpainoa synergistisesti hiirillä, mikä johti 23 %:n painon laskuun verrattuna annosteltuihin monoterapioihin.

DIO-hiirillä yksi GLP-1- tai MK-801-GLP-1-injektio alensi veren glukoositasoja, mutta ekvimolaarisella hoidolla MK-801:llä ei ollut merkittävää vaikutusta glykemiaan.

Yhdeksän päivän jälkeen MK-801-GLP-1-yhdistelmällä hoidettu ryhmä oli menettänyt painostaan 15 %, kun se alkuperäisessä GLP-1-analogiryhmässä oli 3,5 %.

Tutkimus osoitti, että bimodaalinen molekyylistrategia, jossa yhdistyvät NMDA-reseptoriantagonismi ja glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriantagonismi, voisi onnistuneesti korjata lihavuutta, hyperglykemiaa ja dyslipidemiaa aineenvaihduntasairauksien hiirimalleissa.

Tämä menetelmä osoittaa peptidisäädellyn kohdistuksen käyttökelpoisuuden ionotrooppisten reseptoreiden soluspesifisen modulaation luomiseksi ja unimolekulaarisen yhdistetyn glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptoriagonismin ja NMDA-reseptoriantagonismin terapeuttisen potentiaalin liikalihavuuden turvallisessa ja tehokkaassa hoidossa. Lisätutkimuksia tarvitaan MK-801:n painonpudotusvaikutusten tutkimiseksi kliinisissä olosuhteissa.