Uusi hoito aiheuttaa painonpudotusta hiirillä kohdistamalla ruokahalukeskukseen

Uurrauttava artikkeli Nature -lehdessä kuvailee lupaavaa uutta liikalihavuuden hoitoa, joka johtaa hiirillä suurempiin painonpudotukseen verrattuna olemassa oleviin lääkkeisiin. Lähestymistapa sisältää molekyylien toimittamisen aivojen ruokahalukeskukseen ja vaikuttamisen aivojen neuroplastisuuteen.

"Uskon, että nykyään markkinoilla olevat lääkkeet ovat ensimmäisen sukupolven painonpudotuslääkkeitä. Nyt olemme kehittäneet uudentyyppisen laihdutuslääkkeen, joka vaikuttaa aivojen plastisuuteen ja näyttää erittäin tehokkaalta."

Näin sanoo apulaisprofessori ja ryhmän johtaja Christoffer Clemmensen Kööpenhaminan yliopiston Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research -keskuksesta, joka on arvostetussa Nature-tieteellisessä lehdessä julkaistun uuden tutkimuksen vanhempi kirjoittaja.

Tutkimuksessa Christoffer Clemmensen ja hänen kollegansa osoittavat uuden käyttötavan painonpudotushormonille GLP-1. GLP-1:tä voidaan käyttää "Troijan hevosena" tietyn molekyylin kuljettamiseen hiirten aivoihin, missä se vaikuttaa menestyksekkäästi aivojen plastisuuteen ja johtaa painonpudotukseen.

"GLP-1:n vaikutus yhdistettynä näihin molekyyleihin on erittäin voimakas. Joissakin tapauksissa hiiret laihtuvat kaksi kertaa enemmän kuin pelkkää GLP-1:llä hoidetut hiiret", Clemmensen sanoo.

Tämä tarkoittaa, että tulevat potilaat voivat saavuttaa saman vaikutuksen pienemmällä annoksella. Lisäksi uudesta lääkkeestä voi tulla vaihtoehto niille, jotka eivät reagoi hyvin olemassa oleviin painonpudotuslääkkeisiin.

"Hiiritutkimuksemme osoittavat samanlaisia sivuvaikutuksia kuin nykyisillä painonpudotuslääkkeillä hoidetuilla potilailla, mukaan lukien pahoinvointi. Mutta koska lääke on niin tehokas, voimme ehkä pienentää annosta ja siten vähentää joitain sivuvaikutuksia tulevaisuudessa – vaikka emme vielä tiedä, kuinka ihmiset reagoivat tähän lääkkeeseen", hän lisää.

Uuden laihdutuslääkkeen testaus on vielä niin sanotussa prekliinisessä vaiheessa, joka perustuu solu- ja koe-eläintutkimuksiin. Seuraava vaihe on kliiniset tutkimukset, joissa on mukana ihmisiä.

"Tiedämme jo, että GLP-1:een perustuvat lääkkeet voivat johtaa painonpudotukseen. GLP-1:een kiinnittynyt molekyyli vaikuttaa niin sanottuun glutamatergiseen välittäjäainejärjestelmään, ja itse asiassa muut ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että tämä yhdisteperhe sillä on merkittävää painonpudotuspotentiaalia, minkä vaikutuksen saamme, kun yhdistämme nämä kaksi yhdistettä yhdeksi lääkkeeksi”, Clemmensen korostaa.

Lääke on läpäistävä kolme vaihetta kliinisissä tutkimuksissa, joissa on mukana ihmisiä. Clemmensenin mukaan saattaa kestää kahdeksan vuotta, ennen kuin lääke tulee saataville markkinoille.

Aivot suojaavat ylipainolta. Clemmensen ja hänen kollegansa kiinnostuivat molekyyleistä, joita käytetään kroonisen masennuksen ja Alzheimerin taudin hoitoon.

Nämä molekyylit estävät proteiinireseptorin nimeltä NMDA-reseptori, jolla on keskeinen rooli aivojen yhteyksien pitkäaikaisissa muutoksissa ja joka on saanut tieteellistä huomiota oppimisen ja muistin aloilla. Näihin reseptoreihin kohdistuvat lääkkeet vahvistavat ja/tai heikentävät tiettyjä hermoyhteyksiä.

"Tällä molekyyliperheellä voi olla pysyviä vaikutuksia aivoihin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jopa suhteellisen harvinaiset hoidot voivat johtaa pysyviin muutoksiin aivopatologiassa. Näemme työssämme myös neuroplastisuuden molekyylisiä merkkejä, mutta tässä tapauksessa painonpudotuksen yhteydessä", hän selittää.

Ihmiskeho on kehittynyt suojelemaan tiettyä kehon painoa ja rasvamassaa. Evoluution näkökulmasta tämä oli luultavasti hyödyksi meille, koska se tarkoitti, että pystyimme selviytymään ruokapulan jaksoista. Nykyään elintarvikepula ei ole ongelma suuressa osassa maailmaa, missä yhä useampi väestö kärsii lihavuudesta.

"Nykyään yli miljardilla ihmisellä maailmanlaajuisesti painoindeksi on 30 tai enemmän. Tämän vuoksi on yhä tärkeämpää kehittää lääkkeitä, jotka auttavat hallitsemaan tätä sairautta ja auttavat kehoa pitämään painon alhaisena. Panostamme paljon energiaa tähän aiheeseen tutkimuksessamme", Clemmensen sanoo.

Troijan hevonen toimittaa neuroplastisuusmodulaattoreita ruokahalua sääteleville hermosoluille Tiedämme, että suoliston GLP-1-hormoniin perustuvat lääkkeet kohdistavat tehokkaasti painonpudotuksen avainasemaan eli ruokahalun hallintakeskukseen.

"Tässä uudessa lääkkeessä on jännittävää - solutasolla - se, että se yhdistää GLP-1:n ja molekyylit, jotka estävät NMDA-reseptorin. Se käyttää GLP-1:tä troijalaisena toimittaakseen nämä pienet molekyylit yksinomaan hermosoluille. Ilman GLP-1:tä NMDA-reseptoriin kohdistuvat molekyylit vaikuttaisivat koko aivoihin ja olisivat siten epäspesifisiä", sanoo postdoc Jonas Petersen Clemmensenin ryhmästä, joka on tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja ja molekyylit syntetisoinut kemisti.

Epäspesifisiin lääkkeisiin liittyy usein vakavia sivuvaikutuksia, kuten aiemmin on havaittu erilaisten neurobiologisten sairauksien hoitoon tarkoitetuissa lääkkeissä.

"Monien aivosairauksien hoito on vaikeaa, koska lääkkeiden on ylitettävä niin kutsuttu veri-aivoeste. Vaikka suurilla molekyyleillä, kuten peptideillä ja proteiineilla on yleensä vaikeuksia päästä aivoihin, monilla pienillä molekyyleillä on rajoittamaton pääsy koko aivoihin." Hyödynsimme GLP-1:n erityistä pääsyä aivojen ruokahalun hallintakeskukseen toimittaaksemme yhden näistä aineista, jotka muutoin olisivat epäspesifisiä", Clemmensen sanoo ja lisää:

"Tässä tutkimuksessa keskityimme liikalihavuuteen ja painonpudotukseen, mutta tämä on itse asiassa täysin uusi lähestymistapa lääkkeiden toimittamiseen tiettyihin aivojen osiin. Joten toivon, että tutkimuksemme voi tasoittaa tietä kokonaan uudelle lääkeryhmälle hoitamaan näitä sairauksia.", kuten neurodegeneratiiviset sairaudet tai mielenterveyden häiriöt."