Lääke ohjelmoi makrofagit uudelleen ja estää eturauhasen ja virtsarakon kasvainten kasvua.

Uusi hoito, joka ohjelmoi immuunisoluja uudelleen tehostamaan kasvaimia torjuvaa aktiivisuutta, on auttanut kutistamaan vaikeasti hoidettavia eturauhasen ja virtsarakon kasvaimia hiirillä, Johns Hopkins Kimmel Cancer Centerin ja Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy -instituutin sekä Johns Hopkins Drug Discovery Research Groupin tutkijoiden löydöksen mukaan.

Immunoterapiat, jotka auttavat immuunijärjestelmää tunnistamaan ja torjumaan kasvaimia, ovat mullistaneet monien syöpien hoidon. Nämä hoidot, jotka tehostavat kasvaimia tappavien T-solujen tuotantoa ja aktivaatiota, eivät kuitenkaan ole olleet tehokkaita eturauhas- ja virtsarakon syövän aggressiivisia muotoja vastaan.

Onkologian ala on pitkään kamppaillut ymmärtääkseen, miksi immunoterapiat eivät toimi tehokkaasti näitä syöpiä vastaan ja miten niiden suorituskykyä voitaisiin parantaa. Tutkimuksen vanhempi kirjoittaja, Jelani Zarif, PhD, onkologian professori Johns Hopkinsin yliopistosta, ja hänen kollegansa epäilivät, että makrofagit ovat immuunisoluja, joita kutsutaan makrofageiksi. Joissakin tiloissa makrofagit auttavat kasvaimia kasvamaan ja tukahduttavat T-solujen toimintaa, mikä heikentää immuunivastetta syöpää vastaan.

"Työmme keskipisteenä on immuunivastetta heikentävien kasvaimeen liittyvien makrofagien uudelleenohjelmointi immuunisoluiksi, jotka stimuloivat kasvaimia estävää vastetta parantaakseen terapeuttisia vasteita immunoterapioille ja muille tavanomaisille syöpähoidoille", Zarif sanoo.

Immuunivastetta heikentävät makrofagit ovat riippuvaisia glutamiini-nimisestä aminohaposta. Zarif ja hänen kollegansa osoittivat aiemmin, että monosyyteiksi kutsutut makrofagien esiasteet kehittyvät immuunivastetta aktivoiviksi makrofageiksi, kun niitä kasvatetaan laboratoriossa ilman glutamiinia. Sitä vastoin, kun monosyyttejä kasvatetaan glutamiinin kanssa, niistä tulee immuunivastetta heikentäviä makrofageja.

Zarif ja hänen tiiminsä olettivat, että lääkkeet, jotka estävät immuunisolujen pääsyn glutamiiniin, siirtäisivät makrofagien tasapainoa kohti immuunijärjestelmää stimuloivaa tyyppiä ja auttaisivat kutistamaan kasvaimia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että lääke nimeltä 6-diatso-5-okso-L-norleusiini (DON), joka vie kasvaimilta glutamiinin, kutistaa kasvaimia, jotka ovat riippuvaisia glutamiinista kasvunsa kannalta. Lääkkeen kehittäminen syöpähoitona kuitenkin keskeytettiin vuosikymmeniä sitten sen ruoansulatuskanavan toksisuuden ja haitallisten sivuvaikutusten vuoksi.

Sen sijaan Zarif käytti kokeellista glutamiinin toimintaa estävää lääkettä, jonka kehittivät tutkimuksen kirjoittajat, Johns Hopkinsin lääketutkimusryhmän johtaja, tohtori Barbara Slusher ja Bloomberg-Kimmelin syöpäimmunoterapiainstituutin entinen apulaisjohtaja, lääketieteen tohtori Jonathan Powell. Lääke, JHU083, on eräänlainen molekyyli, jota kutsutaan aihiolääkkeeksi, jonka kehon solut muuttavat aktiiviseksi lääkkeeksi.

Tarkemmin sanottuna JHU083 voi muuttua aktiiviseksi, glutamiinia estäväksi muodokseen vain kasvaimen sisällä, mikä estää haitallisia sivuvaikutuksia muualla kehossa. Tutkimukset osoittavat, että lääke kutistaa kasvaimia, vähentää syövän leviämistä ja lisää eloonjäämisastetta eläimillä, joilla on iho-, paksusuolen-, veri- ja aivosyöpä sekä joitakin vaikeasti hoidettavia rintasyöpämuotoja.

”Barbara Slusher ja hänen tiiminsä ovat muuttaneet lääkkeen kemiallista koostumusta niin, että se kiertää inaktiivisesti kehossa ja aktivoituu vasta osuessaan syöpäsoluihin”, Zarif selittää. ”Koska aktiivinen muoto vapautuu vain syöpäsoluissa, voidaan antaa pienempiä annoksia, mikä vähentää entisestään sivuvaikutusten riskiä.”

Zarif ja hänen kollegansa osoittivat, että JHU083 esti glutamiinin käytön eturauhasen ja virtsarakon kasvaimissa hiirillä, mikä vähensi kasvaimen kasvua ja aiheutti kasvainsolujen kuoleman. Se myös ohjelmoi immuunijärjestelmää heikentävät makrofagit uudelleen immuunijärjestelmää stimuloiviksi makrofageiksi. Makrofagit itse alkoivat tuhota kasvainsoluja. Ne auttoivat myös rekrytoimaan T-soluja ja luonnollisia tappajasoluja kasvaimiin.

Checkpoint-inhibiittoriksi kutsutun immunoterapian lisääminen, joka tehostaa T-solujen aktivaatiota kasvaimissa, ei lisännyt JHU083:n vaikutuksia. Zarif selitti, että tämä johtuu todennäköisesti siitä, että JHU083:lla hoidetuilla kasvaimilla oli jo paljon kasvaimia estävää immuunitoimintaa.

”JHU083 voi olla lupaava syöpähoito kasvaimille, joilla on immuunivastetta heikentäviä makrofageja ja liian vähän T-soluja”, hän sanoo. ”Se voi olla myös lupaava aine kasvaimille, jotka eivät reagoi tarkastuspisteiden estäjiin.”

Zarif aikoo tehdä yhteistyötä Johns Hopkinsin kollegoidensa kanssa aloittaakseen JHU083:n kliinisen tutkimuksen potilailla, joilla on vaikeasti hoidettavia eturauhas- tai virtsarakon syövän muotoja, jotta voidaan testata, kutistaako se kasvaimia ja estääkö se etäpesäkkeiden muodostumista. He haluavat myös jatkaa tutkimusta, parantaako JHU083:n yhdistäminen muihin hoitoihin sen tehoa kasvaimia vastaan.

Tutkimus julkaistiin Cancer Immunology Research -lehdessä.