Lääke ohjelmoi uudelleen makrofageja ja estää eturauhasen ja virtsarakon kasvainten kasvua

Uusi hoito, joka ohjelmoi immuunisoluja uudelleen kasvainten vastaisen toiminnan tehostamiseksi, on auttanut vähentämään vaikeasti hoidettavia eturauhasen ja virtsarakon kasvaimia. Tyyli> hiirissä. Tämän löydön tekivät onkologiakeskuksen tutkijat. Kimmel Johns Hopkins ja Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy sekä Johns Hopkinsin lääkekehitystutkimusryhmä.

Immunoterapiat, jotka auttavat immuunijärjestelmää tunnistamaan kasvaimia ja torjumaan niitä, ovat mullistaneet monien syöpien hoidon. Nämä hoidot, jotka tehostavat kasvainsoluja tappavien T-solujen tuotantoa ja aktivaatiota, eivät kuitenkaan ole olleet tehokkaita eturauhas- ja virtsarakon syövän aggressiivisia muotoja vastaan.

Onkologian alalla on pitkään ollut vaikeuksia ymmärtää, miksi immunoterapiat eivät toimi tehokkaasti näiden syöpien hoidossa ja kuinka parantaa niiden suorituskykyä. Tutkimuksen vanhempi kirjoittaja Jelani Zarif, Ph.D., onkologian professori Johns Hopkinsista, ja hänen kollegansa epäilivät, että immuunisolut, joita kutsutaan makrofageiksi, olivat syyllisiä. Joissakin olosuhteissa makrofagit auttavat kasvaimia kasvamaan ja tukahduttavat T-solujen aktiivisuutta heikentäen immuunivastetta syöpää vastaan.

"Työmme painopiste on ohjelmoida immuunijärjestelmää tukahduttavat kasvaimeen liittyvät makrofagit immuunisoluiksi, jotka stimuloivat kasvainten vastaisia vasteita parantaakseen terapeuttisia vasteita immunoterapioihin ja muihin tavanomaisiin syövänhoitoihin", Zarif sanoo.

Immuunijärjestelmää heikentävät makrofagit riippuvat aminohaposta glutamiinista. Zarif ja kollegat osoittivat aiemmin, että makrofagien esiasteet, joita kutsutaan monosyyteiksi, kehittyvät immuunijärjestelmää aktivoiviksi makrofageiksi, kun niitä kasvatetaan in vitro ilman glutamiinia. Sitä vastoin kun monosyyttejä viljellään glutamiinin kanssa, niistä tulee immuunivastetta heikentäviä makrofageja.

Zarif ja hänen tiiminsä olettivat, että lääkkeet, jotka estävät immuunisolujen pääsyn glutamiiniin, muuttaisivat makrofagien tasapainoa kohti immuunijärjestelmää edistävää tyyppiä ja auttaisivat pienentämään kasvaimia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että lääke nimeltä 6-diatso-5-okso-L-norleusiini (DON), joka riistää kasvaimia glutamiinista, kutistaa kasvaimia, joiden kasvu riippuu glutamiinista. Tämän lääkkeen kehittäminen syövän hoitoon kuitenkin hylättiin vuosikymmeniä sitten sen maha-suolikanavan toksisuuden ja haitallisten sivuvaikutusten vuoksi.

Sen sijaan Zarif käytti kokeellista glutamiinia salpaavaa lääkettä, jonka kehittivät tutkimuksen mukana olleet Barbara Slusher, Ph.D., Johns Hopkins Drug Development Research Groupin johtaja, ja Jonathan Powell, M.D., Ph.D., entinen kumppani. Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy johtaja. Lääke, JHU083, on eräänlainen prodrag-niminen molekyyli, jonka kehon solut muuttavat aktiiviseksi lääkkeeksi.

Erityisesti JHU083 voi muuttua aktiiviseksi glutamiinia salpaavaksi muotokseen vain kasvaimessa, mikä estää haitallisia sivuvaikutuksia muualla kehossa. Tutkimukset osoittavat, että lääke kutistaa kasvaimia, vähentää syövän leviämistä ja lisää eloonjäämistä eläimillä, joilla on iho-, paksusuolen-, veri- ja aivosyöpä sekä joitakin vaikeasti hoidettavia rintasyöpämuotoja.

"Barbara Slusher ja hänen tiiminsä muuttivat lääkkeen kemiaa siten, että se kiertää epäaktiivisesti koko kehossa ja aktivoituu vasta, kun se joutuu syöpäsoluihin", Zarif selittää. "Koska aktiivinen muoto vapautuu vain syöpäsoluissa, voidaan antaa pienempiä annoksia, mikä vähentää entisestään sivuvaikutusten riskiä."

Zarif ja kollegat osoittivat, että JHU083 esti glutamiinin käytön eturauhasen ja virtsarakon kasvaimissa hiirillä, mikä vähentää kasvaimen kasvua ja aiheutti kasvainsolukuolemaa. Se myös ohjelmoi immuunijärjestelmää heikentävät makrofagit immuunijärjestelmää stimuloiviksi makrofageiksi. Makrofagit itse alkoivat tuhota kasvainsoluja. Ne auttoivat myös houkuttelemaan T-soluja ja luonnollisia tappajasoluja kasvaimiin.

Jhu083:n vaikutuksia ei lisännyt immunoterapian, jota kutsutaan tarkistuspisteestäjiksi ja joka tehostaa T-solujen aktivaatiota kasvaimissa, lisääminen. Zarif selitti, että tämä johtui todennäköisesti siitä, että JHU083:lla hoidetuissa kasvaimissa oli jo paljon kasvaintenvastaista immuuniaktiivisuutta.

"JHU083 voi olla lupaava syövän vastainen hoito kasvaimille, joissa on immunosuppressiivisia makrofageja ja liian vähän T-soluja", hän sanoo. "Se voi myös olla lupaava hoitomuoto kasvaimille, jotka eivät reagoi tarkistuspisteestäjiin."

Zarif aikoo tehdä yhteistyötä Johns Hopkinsin kollegoiden kanssa käynnistääkseen JHU083:n kliinisen tutkimuksen potilailla, joilla on vaikeasti hoidettava eturauhas- tai virtsarakkosyöpä, jotta voidaan testata, vähentääkö se kasvaimia ja estääkö etäpesäkkeitä. He haluavat myös jatkaa tutkimista, parantaako JHU083:n yhdistäminen muihin hoitoihin sen tehokkuutta kasvaimia vastaan.

Tutkimus julkaistiin Cancer Immunology Researchissa.