Ensimmäiset ihmisen miniaivot, joissa on toimiva veri-aivoeste, on luotu

Cincinnati Children'sin asiantuntijoiden johtaman tiimin uusi tutkimus on luonut maailman ensimmäiset mini-ihmisen aivot, joissa on täysin toimiva veri-aivoeste (BBB).

Tämä merkittävä läpimurto, joka julkaistiin journal Cell Stem Cell -lehdessä, lupaa nopeuttaa ymmärtämystä ja parantaa lukuisten aivosairauksien, kuten aivohalvauksen, aivoverenkierron, aivosyöpä, Alzheimerin tauti, Huntingtonin tauti, Parkinsonin tauti ja muut hermostoa rappeuttavat sairaudet.

"Aidon ihmisen BBB-mallin puute on ollut suuri este neurologisten sairauksien tutkimuksessa", sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja tohtori Ziyuan Guo.

"Läpimurtomme sisältää ihmisen BBB-organoidien luomisen ihmisen pluripotenteista kantasoluista, jotka jäljittelevät ihmisen neurovaskulaarista kehitystä ja luovat tarkan esityksen esteestä kasvavassa, toimivassa aivokudoksessa. Tämä on tärkeä edistysaskel, koska tällä hetkellä käytämme eläinmalleja. Eivät heijasta tarkasti ihmisen aivojen kehitystä ja BBB:n toimivuutta."

Mikä on veri-aivoeste?

Toisin kuin muussa kehossamme, aivojen verisuonissa on ylimääräinen kerros tiiviisti pakattuja soluja, jotka rajoittavat jyrkästi niiden molekyylien kokoa, jotka voivat siirtyä verenkierrosta keskushermostoon (CNS).

Oikein toimiva este tukee aivojen terveyttä estämällä haitallisten aineiden pääsyn aivoihin ja päästämästä tärkeitä ravintoaineita aivoihin. Tämä sama este estää kuitenkin myös monia mahdollisesti hyödyllisiä lääkkeitä pääsemästä aivoihin. Lisäksi useita neurologisia häiriöitä syntyy tai pahenee, jos BBB ei muodostu kunnolla tai alkaa hajota.

Ihmisen ja eläimen aivojen väliset merkittävät erot ovat johtaneet siihen, että monet lupaavat uudet eläinmalleilla kehitetyt lääkkeet eivät myöhemmin toimi odotetusti ihmiskokeissa.

"Nyt olemme kantasolujen biotekniikan avulla kehittäneet innovatiivisen alustan, joka perustuu ihmisen kantasoluihin, jonka avulla voimme tutkia monimutkaisia mekanismeja, jotka ohjaavat BBB:n toimintaa ja toimintahäiriöitä. Tämä tarjoaa ennennäkemättömiä mahdollisuuksia löytää uusia lääkkeitä ja terapeuttisia interventioita, " sanoo Guo.

Pitkäaikaisen ongelman voittaminen

Tutkijaryhmät ympäri maailmaa kilpailevat kehittääkseen aivojen organoideja – pieniä, kasvavia 3D-rakenteita, jotka jäljittelevät aivojen muodostumisen alkuvaiheita. Toisin kuin tasaisessa laboratoriomaljassa kasvatetut solut, organoidisolut ovat yhteydessä toisiinsa. Ne järjestäytyvät itsestään pallomaisiin muotoihin ja "kommunikoivat" toistensa kanssa, aivan kuten ihmissolut tekevät alkionkehityksen aikana.

Cincinnati Children's on ollut johtava muun tyyppisten organoidien kehittäjä, mukaan lukien maailman ensimmäiset toimivat suoliston, mahan ja ruokatorven organoidit. Mutta toistaiseksi mikään tutkimuskeskus ei ole kyennyt luomaan aivojen organoidia, joka sisältää erityisen estekerroksen, joka löytyy ihmisen aivojen verisuonista.

Kutsumme niitä uusiksi malleiksi "BBB-kokoonpanooideiksi"

Tutkijaryhmä kutsui uutta malliaan "BBB-assembleideiksi". Heidän nimensä kuvastaa saavutusta, joka teki tämän läpimurron mahdolliseksi. Näissä kokoonpanoeloideissa yhdistyvät kaksi erityyppistä organoidia: aivojen organoidit, jotka kopioivat ihmisen aivokudosta, ja verisuonen organoidit, jotka jäljittelevät verisuonirakenteita.

Yhdistelmäprosessi alkoi aivojen organoideilla, joiden halkaisija oli 3-4 millimetriä, ja verisuoniorganoideilla, joiden halkaisija oli noin 1 millimetri. Noin kuukauden aikana nämä erilliset rakenteet sulautuivat yhdeksi palloksi, jonka halkaisija oli hieman yli 4 millimetriä (noin 1/8 tuumaa eli noin seesaminsiemenen kokoinen).

Kuvan kuvaus: Kahden tyyppisen organoidin yhdistäminen ihmisen aivojen organoidin luomiseksi, joka sisältää veri-aivoesteen. Luotto: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Nämä integroidut organoidit tiivistävät monia ihmisen aivoissa havaittuja monimutkaisia neurovaskulaarisia vuorovaikutuksia, mutta ne eivät ole täydellisiä malleja aivoista. Kudos ei esimerkiksi sisällä immuunisoluja, eikä sillä ole yhteyksiä muuhun kehon hermostoon.

Cincinnati Children'sin tutkimusryhmät ovat saavuttaneet muita edistysaskeleita eri solutyypeistä peräisin olevien organoidien yhdistämisessä ja kerrostamisessa monimutkaisempien "seuraavan sukupolven organoidien" luomiseksi. Nämä edistysaskeleet ovat auttaneet luomaan uutta työtä aivojen organoidien luomiseksi.

On tärkeää huomata, että BBB-assembleoideja voidaan kasvattaa käyttämällä neurotyyppisiä ihmisen kantasoluja tai tiettyjä aivosairauksia sairastavien ihmisten kantasoluja, mikä kuvastaa geenivariantteja ja muita tiloja, jotka voivat johtaa veri-aivoesteen toimintahäiriöön. p>

Alkuperäinen käsitteen todistus

Tutkijaryhmä käytti potilasperäistä kantasolulinjaa luodakseen kokoonpanooideja, jotka kiteyttivät tarkasti harvinaisen aivosairauden, jota kutsutaan aivoontelohäiriöksi, tärkeimmät piirteet osoittaakseen uusien assembleoidien mahdollisen hyödyn.

Tämä geneettinen häiriö, jolle on tunnusomaista veri-aivoesteen eheyden häiriintyminen, johtaa aivoihin epänormaalien verisuonten klustereiden muodostumiseen, jotka usein muistuttavat ulkonäöltään vadelmia. Häiriö lisää merkittävästi aivohalvauksen riskiä.

"Mallimme toisti tarkasti sairauden fenotyypin ja tarjosi uusia oivalluksia aivoverisuonisairauksien molekyyli- ja solupatologiaan", Guo sanoo.

Mahdolliset sovellukset

Yhteiskirjoittajat näkevät monia mahdollisia sovelluksia BBB-kokoonpanoeloideille:

• Henkilökohtainen lääkeseulonta: Potilasperäiset BBB-assetoidit voivat toimia avatareina, jotka räätälöivät potilaille hoitoja heidän ainutlaatuisten geneettisten ja molekyyliprofiiliensa perusteella.
• Sairauden mallinnus: Useista hermosolujen sairauksista, mukaan lukien harvinaisista ja geneettisesti monimutkaisista sairauksista, puuttuu hyviä mallijärjestelmiä tutkimukseen. Menestys BBB-kokoonpanojen luomisessa voisi nopeuttaa ihmisen aivokudosmallien kehitystä useammille olosuhteille.
• Suuritehoisten lääkkeiden löytö: Assembyloidin tuotannon lisääminen voi mahdollistaa tarkemman ja nopeamman analyysin siitä, voivatko potentiaaliset aivolääkkeet tehokkaasti ylittää BBB:n.
• Ympäristötoksiinien testaus: BBB-assemeloidit perustuvat usein eläinmallijärjestelmiin, ja ne voivat auttaa arvioimaan ympäristösaasteiden, lääkkeiden ja muiden kemiallisten yhdisteiden myrkyllisiä vaikutuksia.
• Immunoterapioiden kehittäminen: Uudet assembleloidit voivat tukea immuunihoitojen toimittamista aivoihin tutkimalla BBB:n roolia hermotulehdus- ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa.
• Biotekniikan ja biomateriaalien tutkimus: Biolääketieteen insinöörit ja materiaalitutkijat voivat hyödyntää BBB:n laboratoriomallia testatakseen uusia biomateriaaleja, lääkkeiden kuljetusvälineitä ja kudosteknologiastrategioita.

"Kaiken kaikkiaan BBB:n kokoonpanoeloidit edustavat vallankumouksellista tekniikkaa, jolla on laaja vaikutus neurotieteeseen, lääkekehitykseen ja henkilökohtaiseen lääketieteeseen", Guo sanoo.