ARID1A-geenimutaatio tekee kasvaimista herkkiä immunoterapiolle

Immunoterapia on mullistanut syövän hoidon viime vuosina. Sen sijaan, että se kohdistuisi suoraan kasvaimiin, immunoterapia ohjaa potilaiden immuunijärjestelmää hyökkäämään kasvaimia tehokkaammin. Tämä on erityisen tehokasta joihinkin vaikeasti hoidettaviin syöpiin. Kuitenkin alle puolet kaikista syöpäpotilaista reagoi nykyisiin immuunihoitoihin, mikä luo kiireellisen tarpeen tunnistaa biomarkkereita, jotka voivat ennustaa, mitkä potilaat todennäköisimmin hyötyvät hoidosta.

Tutkijat huomasivat äskettäin, että potilaat, joiden kasvaimissa on ARID1A-geenimutaatio, reagoivat todennäköisemmin positiivisesti immuunitarkistuspisteen salpaukseen, joka on toimiva immunoterapia. Pitää syöpää taistelevat immuunisolut aktivoituna.

Koska ARID1A-geenimutaatiota esiintyy monissa syövissä, mukaan lukien kohdun limakalvo-, munasarja-, paksusuolen-, maha-, maksa- ja haimasyövät, Salk Instituten tutkijat ihmettelivät, kuinka se voisi edistää hoidon herkkyyttä ja kuinka kliinikot voisivat käyttää näitä tietoja syövän yksilöimiseen. Hoitoa jokaiselle potilaalle.

Uusi tutkimus, joka julkaistiin journal Cell -lehdessä, osoittaa, että ARID1A-mutaatio tekee kasvaimista herkkiä immunoterapiolle värväämällä syöpää taistelevia immuunisoluja kasvaimeen immuunivasteen kautta.. Samanlainen kuin viruslääke.

Tutkijat ehdottavat, että tätä mutaatiota ja antiviraalista immuunivastetta voitaisiin käyttää biomarkkerina, jotta potilaat voitaisiin paremmin valita tiettyjä immunohoitoja, kuten immuunitarkistuspisteiden salpaamista varten. Nämä tulokset rohkaisevat myös sellaisten lääkkeiden kehittämistä, jotka kohdistuvat ARID1A:han ja siihen liittyviin proteiineihin, jotta muut kasvaimet olisivat herkempiä immunoterapialle.

"Tämä voi todella muuttaa potilaiden syövän hoidon tuloksia", sanoo apulaisprofessori Diana Hargreaves, tutkimuksen vanhempi kirjoittaja. "ARID1A-mutaation omaavilla potilailla on jo immuunivaste, joten meidän tarvitsee vain tehostaa tätä vastetta immuunitarkistuspisteen salpauksella auttaaksemme heitä tuhoamaan kasvaimiaan sisältäpäin."

Vaikka ihmisten, joilla on ARID1A-mutaatioita, tiedettiin reagoivan hyvin immuunitarkistuspisteen salpaukseen, tarkka suhde näiden kahden välillä jäi epäselväksi. Selvittääkseen tämän prosessin mekanismia Salk Instituten tutkijat käyttivät melanooman ja paksusuolensyövän hiirimalleja, joissa oli ARID1A-mutaatio ja toiminnallinen ARID1A.

Lähde: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Tiimi havaitsi voimakkaan immuunivasteen kaikissa malleissa, joissa oli ARID1A-mutaatio, mutta ei niissä, joissa ARID1A toimi, mikä tukee ajatusta, että ARID1A-mutaatio todellakin ohjaa tätä vastetta. Mutta miten se toimii molekyylitasolla?

"Huomasimme, että ARID1A:lla on tärkeä rooli ytimessä ylläpitämällä DNA:n oikeaa järjestystä", sanoo Matthew Maxwell, tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja ja jatko-opiskelija Hargreaves-laboratoriossa. "Ilman toimivaa ARID1A:ta vapaa DNA voidaan leikata ja vapauttaa sytosoliin, mikä aktivoi halutun antiviraalisen immuunivasteen, jota voidaan tehostaa immuunitarkistuspisteen salpauksella."

ARID1A-geeni koodaa proteiinia, joka auttaa säätelemään DNA:mme muotoa ja ylläpitämään genomin vakautta. Kun ARID1A mutatoituu, Rube Goldbergin koneen kaltainen tapahtumaketju käynnistyy syöpäsoluissa.

Aluksi toiminnallisen ARID1A:n puuttuminen johtaa DNA:n vapautumiseen sytosoliin. Sytosolinen DNA aktivoi sitten antiviraalisen hälytysjärjestelmän, cGAS-STING-reitin, kun solumme ovat sopeutuneet merkitsemään minkä tahansa sytosolin DNA:n vieraaksi suojaamaan virusinfektioita vastaan. Viime kädessä cGAS-STING-reitti rekrytoi immuunijärjestelmän rekrytoimaan T-soluja kasvaimeen ja aktivoi ne erikoistuneiksi syöpää tappaviksi T-soluiksi.

Jokaisessa vaiheessa, edellisestä riippuen, tämä tapahtumaketju – ARID1A-mutaatio, DNA-pako, cGAS-STING-hälytys, T-solujen rekrytointi – johtaa syöpää taistelevien T-solujen määrän kasvuun kasvaimessa. Immuunitarkistuspisteen salpaus voidaan sitten käyttää varmistamaan, että nämä T-solut pysyvät aktivoituina, mikä parantaa niiden kykyä voittaa syöpää.

"Löydöksemme tarjoavat uuden molekyylimekanismin, jonka avulla ARID1A-mutaatio voi edistää kasvainten vastaista immuunivastetta", Hargreaves sanoo. "Jännittävin asia näissä tuloksissa on niiden translaatiopotentiaali. Voimme käyttää ARID1A-mutaatioita potilaiden valitsemiseen immuunitarkistuspisteen salpaukseen, ja nyt näemme mekanismin, jolla ARID1A:ta tai sen proteiinikompleksia inhiboivia lääkkeitä voitaisiin käyttää immunoterapian tehostamiseen. Muilla potilailla."

Kuvailemalla mekanismia, jolla immuunitarkistuspisteen salpaus on tehokkaampaa ARID1A-mutaatiolla varustetuissa syövissä, tutkijat antavat lääkäreille perusteen asettaa tämä immunoterapia etusijalle potilaille, joilla on ARID1A-mutaatio. Nämä tulokset ovat tärkeä askel syövän hoidon personoinnissa ja inspiroivat kehittämään uusia hoitoja, joiden tarkoituksena on estää ARID1A ja sen proteiinikompleksi.

Tulevaisuudessa Salk Institute -tiimi toivoo, että heidän havainnot parantavat tuloksia potilailla, joilla on erilaisia ARID1A-mutaatioihin liittyviä syöpätyyppejä, ja aikoo tutkia tätä kliinistä käännöstä yhteistyössä Kalifornian yliopiston San Diegon kanssa. p>