Tutkimus tunnistaa toisiinsa liittyvät biologiset reitit, jotka aiheuttavat ihotulehdusta psoriaasissa

Uusi tutkimus on tunnistanut biologisen polun – joukon toisiinsa liittyviä kehon reaktioita – joka johtaa ihosairauden psoriaasin aiheuttamaan tulehdukseen. Tutkimuksen tekijät sanovat, että nämä havainnot voivat johtaa kaikkien tulehduksellisten ihosairauksien, mukaan lukien atooppisen ja allergisen ihottuman hoitoon., sekä eräänlainen paise, jota kutsutaan märkärakkulaiseksi hidradeniittiksi.

Tulehdus on kehon luonnollinen reaktio ärsytykseen ja infektioon, mutta hallitsemattomana se voi johtaa näille ihosairauksille tyypillisiin punertaviin, hilseileviin ja kutiseviin leesioihin.

NYU Langone Healthin johtavat tutkijat ovat havainneet, että interleukiini-17 (IL-17) -reitti, jonka toiminnan olemassa olevat tulehduskipulääkkeet estävät, aktivoi proteiinia, jota kutsutaan hypoksian aiheuttamaksi tekijä 1-alfaksi (HIF-1-). Alfa) psoriaasissa. Tutkijoiden mukaan IL-17:n on tiedetty jo pitkään olevan aktiivinen tulehduksissa, mutta HIF-1alfan rooli on ollut epäselvä toistaiseksi.

Tiimi havaitsi myös, että HIF-1 alfa sallii tulehtuneiden ihosolujen pilkkoa sokeria aktiivisemmin energiaksi, mikä tukee niiden aineenvaihduntaa ja johtaa laktaatin sivutuotteen tuotantoon. Kun tulehdukselliset T-solut kuluttavat laktaattia, se laukaisee IL-17:n tuotannon, mikä lisää tulehdusta.

Tulokset osoittivat, että psoriaasipotilaiden ihokudosnäytteissä geeniaktiivisuusmittaukset IL-17:n ja HIF-1-alfan ympärillä olivat samanlaisia, mikä viittaa siihen, että nämä tekijät liittyvät toisiinsa. Hiirillä tehdyt kokeet, joilla psoriaasi indusoitiin, osoittivat, että myöhempi hoito kokeellisella lääkkeellä, joka estää HIF-1-alfan toiminnan, nimeltä BAY-87-2243, ratkaisi tulehdukselliset ihovauriot.

Lisäksi ihonäytteet 10 potilaalta, joita hoidettiin menestyksekkäästi tulehduskipulääke etanerseptillä, osoittivat sekä IL-17:n että HIF-1alfan vähentyneen aktiivisuuden, mikä osoittaa, että IL-17:n salpaus estää myös HIF-1alfan. Alfa.

"Tuloksemme osoittavat, että HIF-1-alfan aktivaatio on keskeinen syy psoriaasissa havaittuun aineenvaihduntahäiriöön ja että sen toiminnan laukaisee IL-17, toinen keskeinen tulehdussignaalimolekyyli", sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja Shruti Naik, Ph.D., apulaisprofessori, NYU Grossman School of Medicine, Patologian ja lääketieteen laitokset ja Ronald O. Perelman Dermatologian osasto.

Lisäkokeita suoritettiin ihonäytteillä viideltä psoriaasipotilaalta, joiden tervettä ja tulehtunutta ihoa hoidettiin erikseen joko BAY-87-2243:lla tai olemassa olevalla paikallisten lääkkeiden yhdistelmällä (kalsipotrieeni ja beetametasonidipropionaatti).

Tutkijat vertasivat sitten eroja tulehduksellisten geenien aktiivisuudessa vaikutuksen mittana ja havaitsivat, että HIF-1-alfa-estäjillä oli suurempi vaikutus kuin olemassa olevilla paikallisilla lääkkeillä. Erityisesti ihonäytteissä, jotka reagoivat HIF-1alfa-hoitoon, oli 2 698 eri tavalla ilmentynyttä geeniä, kun taas normaalihoidolla käsitellyissä näytteissä oli 147 eri tavalla ilmentynyttä geeniä.

Toiselta 24:ltä IL-17A:ta estävällä sekukinumabilla hoidetusta psoriaasipotilaasta otettujen ihonäytteiden geneettinen analyysi osoitti HIF-1:n alfaan liittyvien geenien aktiivisuuden vain vähenemisen, ei lisääntymisen HIF-1:n aktiivisuuteen verrattuna. Geenit -alfa yhdeksällä terveellä potilaalla, joilla ei ole psoriasista. Tutkijat uskovat tämän viittaavan siihen, että HIF-1-alfan toiminnan estäminen riippuu IL-17:n estämisestä.

Lisäkokeet hiirillä osoittivat, että sokerin (glukoosin) imeytymisen estäminen ihossa hidasti psoriaattisen sairauden kasvua rajoittamalla glukoosiaineenvaihduntaa tai glykolyysiä. Tulehduksellisten T-solujen määrä ja IL-17-tasot laskivat. Havaittiin myös, että laktaatin, glykolyysin tärkeimmän sivutuotteen, tasot psoriaattisissa ihosoluviljelmissä laskivat altistumisen jälkeen glykolyysiä estävälle lääkkeelle 2-DG.

Laktaattituotannon kohdistaminen suoraan psoriaasisilla hiirillä laktaattia hajottavaa laktaattidehydrogenaasia sisältävällä ihovoiteella hidasti myös taudin etenemistä ihossa, jolloin tulehduksellisten gammadelta-T-solujen määrä väheni ja IL-17-aktiivisuus väheni.. Gamma-delta-T-solujen on osoitettu sitovan laktaattia ja käyttävän sitä IL-17:n tuottamiseen.

"Tuloksemme viittaavat siihen, että HIF-1alfan tai sen glykolyyttisen metabolisen tuen toiminnan estäminen voi olla tehokas hoitomuoto tulehduksen hillitsemiseen", lisäsi Naik, joka on myös apulaisjohtaja Judith ja Stuart Coltonin autoimmuniteettikeskuksessa NYU Langonessa..

p>

"Todisteet HIF-1alfan heikentymisestä tai sen suppressiosta voivat toimia myös biomarkkerina tai molekyylinä merkkinä siitä, että muut anti-inflammatoriset hoidot toimivat", sanoi tri Jose W. Sher, tutkimuksen toinen kirjoittaja ja lääketieteen apulaisprofessori lääketieteen korkeakoulussa. Grossman NYU:ssa.

Scher, joka on myös nivelpsoriaasin keskuksen ja Judith ja Stuart Coltonin autoimmuniteettikeskuksen johtaja NYU Langonessa, sanoo, että tiimi aikoo kehittää kokeellisia lääkkeitä, jotka voivat estää HIF-1-alfan ja laktaatin vaikutukset ihossa. IL-17:n aiheuttaman tulehduksen noidankehä ihosairauksissa Tutkimuksemme laajentaa merkittävästi hoitovaihtoehtojen mahdollisuuksia."

Nike korostaa, että vaikka monet psoriaasin hoidot, mukaan lukien steroidit ja immunosuppressiiviset lääkkeet, vähentävät tulehdusta ja oireita, ne eivät paranna tautia. Hän sanoi, että tarvitaan lisää kokeita sen selvittämiseksi, mikä kokeellinen lääke toimii parhaiten estämään HIF-1-alfaa, ennen kuin kliiniset tutkimukset voivat alkaa. Naik ja tutkimuksen johtavat yhteistyökumppanit Ipsita Subudhi ja Piotr Konieczny ovat hakeneet patenttia (US-hakemus numero 63/540 794) tulehduksellisten ihosairauksien hoidolle perustuen heidän työhönsä HIF-1alfan estämiseksi.

On arvioitu, että yli 8 miljoonaa amerikkalaista ja 125 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti kärsii psoriaasista. Tämä tila vaikuttaa yhtä lailla sekä miehiin että naisiin.

Tulokset julkaistiin Immunity-lehdessä.