Kaksoistutkimukset paljastavat mRNA-HIV-rokotteen kehityksen varhaisia onnistumisia

HIV-rokotteen luomispyrkimyksiä ovat hidastaneet vaikeudet kohdentaa neutraloivia vasta-aineita oikeisiin kohtiin eri HIV-varianteissa. Neutraloivat vasta-aineet ovat immuunijärjestelmän tuottamia proteiineja, jotka sitoutuvat viruksiin, bakteereihin tai muihin taudinaiheuttajiin ja estävät niiden toiminnan.

Useimmat nykyiset lähestymistavat perustuvat HIV-1-vaippaglykoproteiinin (Env) liukoisiin proteiinitrimeereihin. Nämä rakenteet löytyvät viruksen pinnalla ja ovat välttämättömiä kiinnittymiselle isäntäsoluihin ja niiden sisäänpääsylle. Näissä pyrkimyksissä keskitytään luomaan vakaita, luonnollisen näköisiä Env-trimeerejä, jotka jäljittelevät tarkasti viruksen toiminnallista piikkiä ja toimivat harjoituskohteena neutraloiville vasta-aineille, jotka voisivat mahdollisesti kohdistua useiden HIV-varianttien yhteisiin konservoituneisiin alueisiin.

Useat molekyylitason monimutkaiset esteet ovat estäneet näitä rokotteita toimimasta tarkoitetulla tavalla. Vaikka natiivit trimeerit indusoivat vasta-aineiden tuotantoa, ne eivät ole neutraloivia, ja ne pyrkivät kohdistumaan Env-trimeeriemäksen osiin, jotka eivät estä kiinnittymis- ja sisäänpääsytoimintoja.

Kaksi uutta Science Translational Medicine -lehdessä julkaistua tutkimusta esittelevät tuloksia HIV-mRNA-rokotteiden kokeista.

Scripps-instituutin tiedemiesryhmä on kehittänyt mRNA:ta koodaavan HIV-rokotteen, joka ohjaa immuunivasteen pois ei-kohdekohdista ja keskittyy kiinnittymis- ja sisäänpääsykohtiin.

Tutkimuksessa "Rokottaminen mRNA:lla koodatulla kalvoon sitoutuneella HIV-vaippatrimeerillä indusoi neutraloivia vasta-aineita eläinmalleissa" tutkijat tuottivat ja vertasivat stabiloidun HIV-vaippatrimeerin (BG505 MD39.3) mRNA:lla toimitettuja versioita liukoisissa ja kalvoon sitoutuneissa muodoissa arvioidakseen niiden kykyä ohjata immuunivastetta kiinnostuksen kohteena oleviin kohdealueisiin.

Liukoisessa versiossa soluja ohjataan syntetisoimaan HIV-env:n trimeerejä, jotka vapautuvat solunulkoiseen tilaan translaation jälkeen. Nämä proteiinit eivät ole ankkuroituneet solukalvoon ja kelluvat vapaasti.

Kalvoon sitoutuneessa versiossa solut syntetisoivat HIV Env:n trimeerejä, jotka kiinnittyvät solun pintaan transmembraanisen domeenin kautta.

Tulokset osoittivat, että kalvoon sitoutunut HIV-vaippatrimeeri herätti kaneilla ja kädellisillä (reesusmakakit) neutraloivia vasta-aineita, jotka olivat parempia kuin saman antigeenin liukoinen versio.

T-soluvastemääritykset paljastivat vahvat CD4+ T-soluvasteet molemmissa mRNA-rokoteryhmissä. CD8+ T-soluvasteita havaittiin useimmilla kalvoon sitoutuneen mRNA-rokotteen saaneilla eläimillä, ja ne puuttuivat käytännössä kokonaan liukoisen rokotteen ryhmästä. Kohteen ulkopuolisten muisti-B-solujen sitoutuminen oli harvinaisempaa. Lähes vuosi immunisaation jälkeen otetuissa luuydinnäytteissä havaittiin pysyviä Env-spesifisiä plasmasoluja.

Fred Hutchinson Cancer Centerin tekemä kliininen tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa ihmisillä, että mRNA-pohjaiset HIV-rokotteet voivat indusoida neutraloivia vasta-aineita. Tulokset osoittivat, että mRNA:han koodatut kalvoon sitoutuneet HIV-vaippatrimeerit herättivät neutraloivan vasta-ainevasteen useimmilla osallistujilla.

Vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa "Rokottaminen mRNA:lla koodatuilla kalvoon sitoutuneilla HIV-vaippatrimeereillä indusoi toisen tason neutraloivia vasta-aineita" tutkijat kehittivät kolme rokoterakennetta, jotka koodaavat stabiloituja HIV-env-trimeerejä joko liukoisissa tai kalvoon sitoutuneissa muodoissa. Kolmas versio sisälsi mutaation, joka häiritsee CD4:n sitoutumista vähentääkseen trimeerin ei-toivottuja konformaatiomuutoksia.

Tutkimukseen osallistui 108 HIV-negatiivista aikuista, jotka olivat iältään 18–55-vuotiaita, kymmenessä eri tutkimuspaikassa Yhdysvalloissa. He saivat kolme annosta yhtä kuudesta rokotusohjelmasta. Kolme rokotusta kalvoon sitoutuneilla trimeereillä herättivät neutraloivia vasta-aineita 80 %:lla osallistujista. Vaste ilmeni toisen annoksen jälkeen ja voimistui kolmannen annoksen jälkeen.

Seerumin otsikkovasta-aineet pysyivät havaittavissa kuusi kuukautta viimeisen rokotuksen jälkeen. Vasta-aineiden sitoutuminen muihin kuin kohde-epitooppeihin oli tässä ryhmässä yleisempää, ja muisti-B-solujen sitoutumisen esiintyvyys Env-trimeerin neutraloiviin osiin, jotka vastaavat kiinnittymis- ja sisäänpääsytoiminnoista, oli yleisempää.

Turvallisuusvaroitus havaittiin: 6,5 %:lle osallistujista kehittyi lievä tai kohtalainen krooninen urtikaria. Kaikki rokoteversiot liittyivät tähän tapahtumaan. Useimmat oireet hävisivät tai lievittyivät antihistamiineilla, mutta kahdella osallistujalla oli oireita, jotka kestivät yli 32 kuukautta. Yksi vakava urtikariatapaus vaati lyhytaikaista sairaalahoitoa.

Kirjoittajat päättelevät, että kalvoon sitoutuneita HIV-trimeerejä koodaavat mRNA-rokotteet ovat tehokkaita toisen tason neutraloivien vasta-aineiden (HIV-resistenttien), kestävien B-solujen muistivasteiden ja CD4+ T-solujen aktiivisuuden herättämisessä.

Vaikka tuotetut vasta-aineet ovat edelleen pitkälti kantakohtaisia, näiden kahden julkaisun tulokset edustavat tärkeitä askeleita HIV-rokotteen kehittämisessä mRNA-teknologiaa käyttäen. Lisätutkimuksia neutraloivan aktiivisuuden lisäämiseksi tarvitaan laajan suojan saavuttamiseksi HIV:tä vastaan.