Ihmisille hyväksyttyjen lääkkeiden uudelleenkäyttö prionisairauksien hoidossa

Prionit ovat poikkeavia taudinaiheuttajia, jotka voivat tarttua ja aiheuttaa tiettyjen normaalien soluproteiinien virhelaskostumisen. Prionitaudit ovat yleisnimitys ryhmälle parantumattomia ja kuolemaan johtavia hermostoa rappeuttavia sairauksia, jotka vaikuttavat paitsi ihmisiin myös villi- ja kotieläimiin. Näihin sairauksiin kuuluvat Creutzfeldt-Jakobin tauti (CJD) ihmisillä, naudan spongiforminen enkefalopatia (BSE eli "hullun lehmän tauti") naudoilla ja krooninen laihtumistauti (CWD), joka vaikuttaa peuroihin, hirviin ja hirveihin.

Näiden sairauksien keskeinen tapahtuma on prioniproteiinin (PrPC) muuntuminen normaalista muodostaan patologiseksi rakenteeksi (PrPSc), joka on myrkyllinen hermosoluille ja voi itsereplikoitua sitoutumalla muuntumattomiin PrPC-molekyyleihin. Tämä itsereplikoitumiskyky tekee näistä väärin laskostuneista proteiineista tarttuvia, millä on valtavia kansanterveydellisiä vaikutuksia.

Uudessa tutkimuksessa Bostonin yliopiston Chobanianin ja Avdisianin lääketieteellisen tiedekunnan tutkijat tunnistivat 10 yhdistettä, jotka kykenivät alentamaan PrPSc-tasoja infektoituneissa soluissa, ja osoittivat, että tehokkaimmat molekyylit pystyivät myös estämään PrPSc:n viljeltyihin neuroneihin kohdistuneen myrkyllisyyden.

”Jännittävää kyllä, viisi näistä molekyyleistä on jo lääketieteellisessä käytössä: rimkatsoli ja haloperidoli neuropsykiatristen tilojen hoitoon, (+)-pentatsosiini neuropaattisen kivun hoitoon ja SA 4503 ja ANAVEX2-73 kliinisissä tutkimuksissa iskeemisen aivohalvauksen ja Alzheimerin taudin hoitoon”, selitti tutkimuksen pääkirjoittaja, biokemian ja solubiologian professori Robert SS Mercer koulusta.

Tutkijat tutkivat aluksi näiden molekyylien prionien vastaisia ominaisuuksia, koska niiden tiedettiin sitoutuvan sigma-reseptoreihin (σ1R ja σ2R), joiden ajateltiin olevan osallisina prionien lisääntymisessä. Geeninpoistoteknologiaa (CRISPR) käyttämällä he havaitsivat, että lääkkeet eivät kohdistaneet sigma-reseptoreita prionien vastaisiin ominaisuuksiinsa.

Kokeellisesta prioni-infektoidusta mallista peräisin olevia Neuro2a (N2a) -soluja käytettiin altistettuna kunkin lääkkeen kasvaville pitoisuuksille ja PrPSc-tasot määritettiin. Sitten he käyttivät CRISPR-teknologiaa σ1R- ja σ2R-geenien "muokkaamiseen" niin, että ne eivät enää koodaa proteiinia, ja havaitsivat, ettei tällä ollut vaikutusta lääkkeillä havaittuun PrPSc-tasojen laskuun. Tämä johti heidät siihen johtopäätökseen, että σ1R ja σ2R eivät olleet vastuussa näiden lääkkeiden prioneja estävästä vaikutuksesta. Sitten he testasivat näiden lääkkeiden kykyä estää PrPC:n muuntumista PrPSc:ksi ja havaitsivat, ettei niillä ollut vaikutusta näihin reaktioihin solujen ulkopuolella, mikä viittaa siihen, että lääkkeiden vaikutuksiin osallistui toinen proteiini.

Prionitaudeilla on tutkijoiden mukaan valtavia kansanterveydellisiä vaikutuksia verenkierron turvallisuudesta neurokirurgiassa käytettävien kirurgisten instrumenttien asianmukaiseen desinfiointiin. "Kliinisestä näkökulmasta uskomme, että tämä tutkimus on tunnistanut antiprioniominaisuuksia lääkkeissä, joiden on jo osoitettu olevan turvallisia käyttää ihmisille. Tästä syystä, erityisesti ottaen huomioon näiden tautien tehokkaiden hoitojen puutteen, näitä yhdisteitä voidaan käyttää uudelleen prionitautien hoitoon", sanoo vanhempi tutkija David A. Harris, lääketieteen tohtori, professori ja tiedekunnan biokemian ja solubiologian laitoksen johtaja.

Nämä tulokset on julkaistu verkossa ACS Chemical Neuroscience -lehdessä.