Suljetun kierron lääkkeenantojärjestelmä voisi parantaa kemoterapiaa

Kun syöpäpotilaat saavat kemoterapiaa, useimpien lääkkeiden annokset lasketaan potilaan kehon pinta-alan perusteella. Tämä indikaattori arvioidaan yhtälöllä, johon potilaan pituus ja paino korvataan. Tämä yhtälö muotoiltiin vuonna 1916 vain yhdeksän potilaan tietojen perusteella.

Tämä yksinkertaistettu lähestymistapa annostukseen ei ota huomioon muita tekijöitä ja saattaa johtaa siihen, että potilaalle määrätään liian paljon tai liian vähän lääkettä. Tämän seurauksena jotkut potilaat voivat kokea liiallista toksisuutta tai tehon puutetta kemoterapiasta.

Kemoterapian annostelun tarkkuuden parantamiseksi MIT:n insinöörit ovat kehittäneet vaihtoehtoisen lähestymistavan, jonka avulla annos voidaan räätälöidä kullekin potilaalle. Heidän järjestelmänsä mittaa lääkkeen määrän potilaan kehossa, ja nämä tiedot syötetään ohjaimeen, joka voi säätää infuusionopeutta vastaavasti.

Tämä lähestymistapa voi auttaa kompensoimaan eroja lääkkeiden farmakokinetiikassa, jotka johtuvat kehon koostumuksesta, geneettisestä alttiudesta, kemoterapian aiheuttamasta elintoksisuudesta, vuorovaikutuksista muiden lääkkeiden ja elintarvikkeiden kanssa sekä vuorokausivaihteluista kemoterapialääkkeitä hajottavissa entsyymeissä, tutkijat sanovat.

"Uskomme, että voimme auttaa muuttamaan monien lääkkeiden turvallisuutta ja tehokkuutta, kun ymmärrämme, miten lääkkeet metaboloituvat, ja soveltamalla teknisiä työkaluja yksilöllisen annostuksen yksinkertaistamiseksi", sanoo Giovanni Traverso, MIT:n konetekniikan apulaisprofessori. Gastroenterologi sairaalassa. Brigham and Women's Hospital ja tutkimuksen vanhempi kirjoittaja.

Louis DeRidder, MIT:n jatko-opiskelija, on Med-lehdessä julkaistun artikkelin johtava kirjoittaja.

Jatkuva seuranta

Tässä tutkimuksessa tutkijat keskittyivät lääkkeeseen nimeltä 5-fluorourasiili, jota käytetään kolorektaalisyövän ja muut syövät. Lääkettä annetaan yleensä 46 tunnin aikana, ja annostus määritetään potilaan pituuteen ja painoon perustuvalla kaavalla, joka antaa arvion kehon pinta-alasta.

Tämä lähestymistapa ei kuitenkaan ota huomioon eroja kehon koostumuksessa, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen jakautumiseen kehossa, tai geneettisiä muunnelmia, jotka vaikuttavat sen aineenvaihduntaan. Nämä erot voivat johtaa haitallisiin sivuvaikutuksiin, jos lääkettä on liikaa. Jos lääke ei riitä, se ei välttämättä tapa kasvainta odotetulla tavalla.

"Ihmisillä, joilla on sama kehon pinta-ala, voi olla hyvin erilainen pituus ja paino, erilainen lihasmassa tai genetiikka, mutta niin kauan kuin tähän yhtälöön otettu pituus ja paino antavat saman kehon pinta-alan, heidän annos on sama." sanoo DeRidder, lääketieteen tekniikan ja lääketieteellisen fysiikan tohtorikandidaatti Harvard-MIT Health Sciences and Technology -ohjelmassa.

Toinen tekijä, joka voi muuttaa lääkkeen määrää veressä milloin tahansa, on 5-fluorourasiilia hajottavan entsyymin dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) vuorokausivaihtelu. DPD:n, kuten monien muidenkin kehon entsyymien, ilmentymistä säätelee vuorokausirytmi. Siten 5-FU DPD:n hajoaminen ei ole vakio, vaan vaihtelee vuorokaudenajan mukaan. Nämä vuorokausirytmit voivat johtaa kymmenkertaisiin vaihteluihin 5-fluorourasiilin määrässä potilaan veressä infuusion aikana.

"Käyttämällä kehon pinta-alaa kemoterapiaannoksen laskemiseen tiedämme, että kahdella ihmisellä voi olla täysin erilainen toksisuus kuin 5-fluorourasiililla. Yhdellä potilaalla voi olla mahdollisimman vähän myrkyllisiä hoitojaksoja ja sitten kauhean toksisia. Jokin muuttui tässä potilaiden metaboloitunut kemoterapia syklistä toiseen Vanhentunut annostelumenetelmämme ei ota huomioon näitä muutoksia, ja potilaat kärsivät siitä", sanoo Dana-Farber Cancer Instituten kliininen onkologi ja artikkelin kirjoittaja.

Yksi tapa yrittää kompensoida kemoterapian farmakokinetiikan vaihtelua on strategia, jota kutsutaan terapeuttiseksi lääkemonitoroinniksi, jossa potilas antaa verinäytteen yhden hoitojakson lopussa. Kun tästä näytteestä on analysoitu lääkeainepitoisuudet, annosta voidaan tarvittaessa muuttaa seuraavan syklin alussa (yleensä kahden viikon kuluttua 5-fluorourasiilin kohdalla).

Tämän lähestymistavan on osoitettu johtavan parempiin tuloksiin potilailla, mutta sitä ei ole käytetty laajalti kemoterapioissa, kuten 5-fluorourasiilissa.

MIT-tutkijat halusivat kehittää samantyyppistä seurantaa, mutta automatisoidulla tavalla, joka voisi personoida lääkeannostuksen reaaliajassa, mikä voisi johtaa parempiin tuloksiin potilaille.

Heidän suljetun kierron järjestelmässä lääkeainepitoisuuksia voidaan seurata jatkuvasti, ja näitä tietoja käytetään automaattisesti säätämään kemoterapian infuusionopeutta annoksen pitämiseksi tavoitealueella.

Tämän suljetun kierron järjestelmän avulla lääkkeiden annostelu voidaan mukauttaa siten, että se ottaa huomioon lääkettä metaboloivien entsyymien vuorokausirytmit sekä kaikki muutokset potilaan farmakokinetiikassa edellisen hoidon jälkeen, kuten kemoterapian aiheuttama elintoksisuus.

Kemoterapian annostelun tarkentamiseksi MIT:n insinöörit ovat kehittäneet tavan mitata jatkuvasti lääkkeen määrää potilaan kehossa tunnin mittaisen infuusion aikana. Tämä auttaa kompensoimaan eroja, jotka johtuvat kehon koostumuksesta, genetiikasta, lääketoksisuudesta ja vuorokausivaihteluista. Lähde: Tutkijoiden toimittama.

Uusi tutkijoiden kehittämä järjestelmä, joka tunnetaan nimellä CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulator), käyttää kaupallisesti saatavia laitteita jokaisessa vaiheessa. Verinäytteet otetaan viiden minuutin välein ja valmistetaan nopeasti analysointia varten. 5-fluorourasiilin pitoisuus veressä mitataan ja sitä verrataan tavoitealueeseen.

Tavoitteen ja mitatun pitoisuuden välinen ero syötetään ohjausalgoritmiin, joka sitten säätää infuusionopeutta tarvittaessa, jotta annos pysyy pitoisuusalueella, jolla lääke on tehokas ja myrkytön.

"Olemme kehittäneet järjestelmän, jossa voimme jatkuvasti mitata lääkeainepitoisuuksia ja säätää infuusionopeutta vastaavasti säilyttääksemme lääkeainepitoisuudet terapeuttisessa ikkunassa", DeRidder sanoo.

Pikasäätö

Eläinkokeissa tutkijat havaitsivat, että CLAUDIAa käyttämällä he pystyivät pitämään kehossa kiertävän lääkemäärän tavoitealueella noin 45 prosenttia ajasta.

Kemoterapiaa ilman CLAUDIAa saaneiden eläinten lääketasot pysyivät tavoitealueella vain 13 prosentissa ajasta. Tässä tutkimuksessa tutkijat eivät testanneet lääketasojen tehokkuutta, mutta pitoisuuksien pitämisen tavoiteikkunan sisällä uskotaan johtavan parempiin tuloksiin ja vähemmän myrkyllisyyteen.

CLAUDIA pystyi myös pitämään 5-fluorourasiilin annoksen tavoitealueella, vaikka sille annettiin lääkettä, joka estää DPD-entsyymiä. Eläimillä, joita hoidettiin tällä inhibiittorilla ilman jatkuvaa seurantaa ja säätöä, 5-fluorourasiilin tasot nousivat jopa kahdeksankertaisiksi.

Tässä esittelyssä tutkijat suorittivat prosessin jokaisen vaiheen manuaalisesti käyttämällä valmiita laitteita, mutta aikovat nyt automatisoida jokaisen vaiheen, jotta seuranta ja annoksen säätäminen voidaan tehdä ilman ihmisen väliintuloa.

Lääkepitoisuuksien mittaamiseen tutkijat käyttivät korkean suorituskyvyn nestekromatografia-massaspektrometriaa (HPLC-MS), tekniikkaa, jota voidaan mukauttaa havaitsemaan käytännössä minkä tahansa tyyppinen lääke.

"Katsomme tulevaisuuden, jossa voimme käyttää CLAUDIAa kaikille lääkkeille, joilla on sopivat farmakokineettiset ominaisuudet ja jotka voidaan havaita HPLC-MS:llä, mikä mahdollistaa monien eri lääkkeiden yksilöllisen annostelun", DeRidder sanoo.