Veren proteiinit voivat varoittaa syövästä yli seitsemän vuotta ennen diagnoosia

Äskettäin Nature Communications -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa Yhdistyneen kuningaskunnan tutkijat tutkivat yhteyksiä 1 463 plasmaproteiinin ja 19 syöpätyypin välillä käyttämällä havainnointi- ja geneettisiä lähestymistapoja osallistujilla Iso-Britannian biopankki. He löysivät 618 proteiini-syöpäyhdistystä ja 317 syövän biomarkkeria, mukaan lukien 107 tapausta, jotka havaittiin seitsemän vuotta ennen syöpädiagnoosia.

Proteiineilla on keskeinen rooli useimmissa biologisissa prosesseissa, mukaan lukien syövän kehittyminen, ja monet ovat tunnettuja syövän riskitekijöitä tai biomarkkereita. Vaikka aiemmissa tutkimuksissa on tunnistettu yksittäisiä proteiineja, jotka liittyvät syöpään, uudet multipleksiset proteomiikkatekniikat mahdollistavat proteiinien samanaikaisen arvioinnin suuressa mittakaavassa, erityisesti niitä, joita ei ole tutkittu syöpäriskin yhteydessä.

Prospektiivitutkimukset kohtaavat haasteita hämmennyksen ja harhaanjohtamisen vuoksi, mutta proteiinitasoihin vaikuttavat geneettiset muunnelmat tarjoavat lisätodisteita. Geneettiset ennustajat, erityisesti cis-pQTL (proteiinin kvantitatiiviset ominaispiirteet), tarjoavat luotettavaa näyttöä proteiinien ja syövän välisistä yhteyksistä. Havainnointi- ja geneettisten lähestymistapojen yhdistäminen lisää todennäköisyyttä tunnistaa proteiineja, jotka voivat olla syy-yhteydessä syövän kehittymiseen ja etenemiseen.

Tämä yhdistelmämenetelmä auttaa ymmärtämään paremmin syöpäbiologiaa, tunnistamaan terapeuttisia kohteita ja löytämään diagnostisia biomarkkereita. Siksi tässä tutkimuksessa tutkijat käyttivät integroitua multi-omics-strategiaa, jossa yhdistettiin mahdolliset kohortti- ja eksomianalyysit syövän etiologiaan mahdollisesti osallistuvien proteiinien tunnistamiseksi.

Tutkimuksessa käytettiin UK Biobankin tietoja, jotka koostuivat 44 645 aikuisen kohortista (poissulkemisen jälkeen), iältään 39–73 vuotta, ja seurannan mediaani on 12 vuotta. Osallistujat suorittivat arvioinnin, joka sisälsi kyselylomakkeen, antropometriset mittaukset ja verinäytteiden keräämisen. Plasmanäytteet analysoitiin käyttämällä Olink Proximity Extension Assay -menetelmää 1463 proteiinin kvantifioimiseksi. Tiedot syövän rekisteröinnistä ja kuolemista saatiin linkittämällä kansallisiin rekistereihin. Exome-sekvensointitietoja käytettiin geneettisten assosiaatioiden tutkimiseen proteiinitasojen kanssa.

Tulokset ja keskustelu Havaintoanalyysit osoittivat 4921 syöpätapausta, joiden mediaani-ikä oli 66,9 vuotta. Ihmisillä, joille kehittyi syöpä, todettiin korkeampi ikä, korkeampi riippuvuusaste ja suvussa syöpään verrattuna yleiseen analyysinäytteeseen. Syöpää sairastavilla naisilla oli vähemmän lapsia, kuukautisten alkaminen aikaisemmin, postmenopausaalinen tila korkeampi, hormonikorvaushoidon käyttö ja ehkäisyvälineiden käyttämättä jättäminen.

Yhteensä 371 proteiinilla osoitti merkittävää yhteyttä vähintään yhden syövän riskin kanssa, mikä johti 618 proteiini-syöpäyhdistykseen. Näistä assosiaatioista 304 liittyi proteiineihin, jotka olivat rikastuneet mRNA:n ilmentymisestä ehdokassyöpäkudoksissa tai -soluissa. Useimmat assosiaatiot havaittiin proteiineille, jotka liittyvät hematologisiin syöpiin, joilla on korkea mRNA-ilmentyminen B-soluissa tai T-soluissa, mutta assosiaatioita tunnistettiin myös proteiineihin, joilla on korkea mRNA-ilmentyminen useissa muissa kudoksissa, kuten maksassa, munuaisissa, aivoissa, mahassa, keuhkoissa, paksusuolessa., ruokatorvi ja kohdun limakalvo.

Hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien non-Hodgkinin lymfooma (NHL), diffuusi suuri B-soluinen non-Hodgkinin lymfooma (DLB-soluinen non-Hodgkinin lymfooma), leukemia ja multippeli myelooma, muodostivat yli puolet tunnistetuista yhteyksistä.

Merkittäviin assosiaatioihin kuuluivat TNFRSF13B ja SLAMF7, joilla oli multippelin myelooman riski, PDCD1 ja TNFRSF9, joissa riski sairastua NHL:ään, sekä FCER2 ja FCRL2, joihin liittyy leukemian riski. Lisäksi on löydetty assosiaatioita maksasyövän (esim. IGFBP7 ja IGFBP3), munuaissyövän (esim. HAVCR1 ja ESM1), keuhkosyövän (esim. WFDC2 ja CEACAM5), ruokatorven syövän (esim. REG4 ja ST6GAL1), paksusuolensyövän (esim. Esim. AREG ja GDF15), mahasyöpä (esim. ANXA10 ja TFF1), rintasyöpä (esim. STC2 ja CRLF1), eturauhassyöpä (esim. GP2, TSPAN1 ja FLT3LG), kohdun limakalvosyöpä (esim. CHRDL2, KLK4 ja WFIKKN1) ja munasarjasyöpä ( esim. DKK4 ja WFDC2).

Haima-, kilpirauhas-, melanooma- tai huuli- ja suusyöpätapauksia havaittiin vähemmän. Reittianalyysit viittaavat siihen, että adaptiivinen immuunivaste voi olla osa hematologisia syöpiä. Minimaalinen heterogeenisuus havaittiin, kun assosiaatiot oli kerrottu sukupuolen mukaan.

Yhteensä 107 proteiini-syöpäyhdistystä säilyi merkittävinä seitsemän vuotta verinäytteen ottamisen jälkeen, ja geneettiset analyysit tukivat 29:ää niistä. Lisäksi neljää yhteyttä tukivat sekä pitkän aikavälin tiedot (>7 vuotta) että cis-pQTL:n ja exome-proteiinin geneettiset pisteet (exGS) sisältävät analyysit: NHL liittyi CD74:ään ja TNFRSF1B:hen, leukemiaan ADAM8:aan ja keuhkosyöpään SFTPA2:een.. Tulokset tunnistivat 38 syöpäriskiin liittyvää proteiinia, jotka ovat myös tällä hetkellä hyväksyttyjen lääkkeiden kohteena, mikä osoittaa niiden mahdollisen terapeuttisen käytön syöpäriskin vähentämiseksi.

Vaikka tämä on suurin kohorttitutkimus, jossa tutkitaan kiertäviä proteiineja ja syöpää, analyysi rajoittui lähtötason proteiinitasoihin, mikä on saattanut johtaa riskien aliarvioimiseen regression poikkeaman vuoksi. Tehoa oli rajoitettu myös harvinaisissa syöpissä ja aliedustetuissa populaatioissa, mikä vaati lisätutkimuksia erilaisissa kohortteissa.

Loppujen lopuksi tutkimuksessa löydettiin useita yhteyksiä veren proteiinien ja syöpäriskin välillä, joista monet löydettiin seitsemän vuotta ennen syöpädiagnoosia. Geenianalyysit ovat vahvistaneet niiden mahdollisen roolin syövän kehittymisessä. Lisäksi tulokset voivat auttaa tunnistamaan proteiineja, jotka voivat edistää syövän vaiheiden varhaista havaitsemista riskiryhmissä ja tarjota lupaavia biomarkkereita varhaiseen diagnosointiin ja parantaa potilaiden tuloksia.