Geenit ja ikä paljastavat uusia oivalluksia kognitiivisista vaihteluista

Äskettäin julkaistussa Nature Medicine -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkitaan tiettyjen geenien ja iän vaikutuksia kognitiiviseen suorituskykyyn. Tutkijat keskustelevat löydösensä mahdollisesta hyödystä kognitiivisesti ja genotyyppisesti kerrostuneiden kohorttien luomisessa tulevia epidemiologisia ja interventiotutkimuksia varten.

Nykyisten arvioiden mukaan jopa 140 miljoonalle ihmiselle voi kehittyä dementia vuoteen 2050 mennessä huolimatta uusien hoitomuotojen kehittämisestä.

Monet uudet hermostoa rappeutuvien sairauksien hoitoon hyväksytyt lääkkeet testataan aluksi ihmisillä, joilla on pitkälle edennyt ja palautumaton sairaus, mikä johtaa usein näiden hoitojen rajalliseen tehokkuuteen. Siten nykyisen hermoston rappeuman prekliinisen ja varhaisen vaiheen ymmärtämisen parantaminen voi auttaa arvioimaan uusien hoitojen tehokkuutta neurodegeneraation estämiseksi ja potilaiden elämänlaadun palauttamiseksi.

Tämä motivoi nykyistä tutkimusta, johon osallistui ihmisiä, joita voitiin seurata pitkiä aikoja ymmärtämään dementian kehittymistä ja ehkä lääkkeiden vaikutusta siihen.

Kaikki tutkimukseen osallistuneet olivat Englannin National Institute for Health and Care Researchista (NIHR), joka perustettiin alun perin vapaaehtoiseksi tietokanta kokeellista lääkettä ja kliinisiä tutkimuksia varten.

Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden genotyypit ja fenotyypit olivat saatavilla, ja useimmat heistä olivat terveitä lähtötilanteessa. Tätä tarkoitusta varten kohdistettua kutsua varten tunnistettiin Genes and Cognition (G&C) -kohortti, johon kuuluu yli 21 000 osallistujaa NIHR BioResourcessa.

Nykyisessä tutkimuksessa tarkasteltiin kognitiivisen suorituskyvyn (fenotyypin) muutoksia iän, niihin liittyvien genotyyppien sekä demografisten ja sosioekonomisten tietojen mukaan. Tutkimus sisälsi yksitoista kognitiivista testiä eri aloilla sekä kaksi uutta kognitiivisten kykyjen mittaa, G6 ja G4.

G4 on yhteenvetopistemäärä, joka sisältää lyhytaikaisen muistin, nesteälyn ja kiteytyneen älykkyyden, kun taas G6 on pistemäärä, joka esittää yhteenvedon reaktioajasta, huomiosta, käsittelynopeudesta ja toimeenpanotoiminnasta. Molempien mittareiden geneettistä taustaa käytettiin tunnistamaan uusia geneettisiä lokuksia, jotka vaikuttavat kognitiiviseen tilaan koko ihmisen eliniän ajan.

Tutkimuksen tulokset osoittivat, että kaikki 13 parametria korreloivat positiivisesti keskenään, lukuun ottamatta sanastoa (VY), joka osoitti sekä positiivista että negatiivista korrelaatiota.

Tutkimustulokset mukautettiin käytetyn laitteen tyypin mukaan, mikä muuten vaikuttaisi testituloksiin. Tulevassa tutkimuksessa tulisi kuitenkin ottaa huomioon, että laitetyyppi vaihtelee iän, sosioekonomisen ja koulutustason mukaan, mikä vaikuttaa erilaisiin fenotyyppeihin.

Kognitiivinen suorituskyky heikkeni iän myötä kaikissa testeissä paitsi VY:ssä, joka kasvoi iän myötä. Tämä havainto on ristiriidassa aiempien tutkimusten kanssa, jotka raportoivat VY:n laskusta yli 60-vuotiailla.

Sukupuoli selitti 0,1–1,33 % kognitiivisen suorituskyvyn varianssista, mikä osoittaa, että molemmat sukupuolet kokevat samantyyppisiä ja -asteisia kognitiivisia heikkenemismuotoja ajan myötä. G4 ja G6 selittivät suurimman osan varianssista jokaisessa testissä.

Kaksi vähiten koulutettua ryhmää menestyivät huonoimmin, ja koulutus vs. Kognitiiviset kyvyt -kaavio oli lineaarinen. Deprivaatio liittyi negatiivisesti kognitiiviseen suorituskykyyn lähes kaikissa testeissä.

Apolipoproteiini E (APOE) -genotyyppi, josta oli saatavilla tietoja lähes 10 000 osallistujalta, ei korreloi fenotyypin kanssa missään testissä. Alzheimerin taudin polygeenisen riskipisteen (AD-PRS) lähestymistapa ei osoittanut merkittävää vaikutusta kognitiiviseen suorituskykyyn.

Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot olivat vahvempia kuin fenotyyppiset korrelaatiot. Lisäksi fenotyypin periytyvyys vaihteli välillä 0,06-0,28, mikä oli samanlainen kuin aikaisemmissa tutkimuksissa.

G4:ään liittyvien geenien toiminnallinen kartoitus on tunnistanut geenejä, jotka osallistuvat mikrogliavälitteisiin immunologisiin reitteihin ikääntyneiden aikuisten kognitiivisten heikentymien yhteydessä. G6:n osalta glykogeenin aineenvaihduntaan osallistuva glykogeenihaaroitusentsyymi 1 (GBE1) yhdistettiin kognitiiviseen suorituskykyyn, mikä viittaa kognitiiviseen suorituskykyyn.

Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) tunnistivat useita uusia lokuksia, joista yksi selitti 185 kertaa enemmän vaihtelua G4:ssä APOE:hen verrattuna. Vahva geneettinen korrelaatio havaittiin myös IQ:n ja G4:n ja G6:n välillä.

Nestemäinen ja kiteytynyt älykkyysalue voi olla parempi tulevaisuuden koulutusmenestyksen merkki, koska G4:llä oli enemmän kuin kaksinkertainen geneettinen korrelaatio koulutussaavutuksen kanssa G6:een verrattuna. On tärkeää huomata, että G4 ja G6 eivät osoittaneet vahvaa korrelaatiota Alzheimerin taudin (AD) kanssa, mikä osoittaa, että normaalilla kognitiolla ja AD:lla on erilliset geneettiset tekijät.

Johtopäätökset Nykyisessä tutkimuksessa käytettiin useita työkaluja erottamaan normaalin kognition geneettiset mekanismit hermoston rappeutumismekanismeista. Näiden eri reittien tunnistaminen on välttämätöntä molekyylikohteiden tunnistamiseksi ikääntymiseen liittyvän kognitiivisen heikkenemisen ehkäisemiseksi tai lievittämiseksi.

Kaikki tutkimukseen osallistuneet olivat valkoihoisia, mikä rajoittaa tulosten yleistettävyyttä. Lisäksi nykyisessä tutkimuksessa ei arvioitu kaikkia kognitiivisia alueita.

Tulevia tutkimuksia tarvitaan G4:ään liittyvien geenien toiminnallisen kartoituksen suorittamiseksi. Tämä on kuitenkin erittäin vaikea tehtävä, koska eläimen kognitio ei heijasta ihmisen normaalin kognition muutoksia iän myötä.

Toistamme parhaillaan kaikkien osallistujien kognitiivista profilointia tunnistaaksemme kognitiiviset liikeradat ajan mittaan, laajentamalla sitä monimuotoisempien etnisten ryhmien mukaan ja suorittamalla pitkään luettua genomin sekvensointia rikastaaksemme mahdollisia haasteita sekä akateemikolle että teollisuuden tutkijoille.