Uusi proteiini havaitaan, josta tulee diabeteksen hoidon kohde

Perustavalla tasolla diabetes on stressin aiheuttama sairaus. Mikroskooppinen stressi, joka aiheuttaa tulehdusta ja estää insuliinin haiman tuotannon ja veren sokeria säätelevän hormonin menetyksen vuoksi systeeminen stressi. Tutkijat University of California San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) löysi molekyylin, jolla on keskeinen rooli kasvun stressin alkuvaiheessa diabeteksen - proteiinin TXNIP (tioredoksiini- vuorovaikutuksessa proteiini). Tämä molekyyli stimuloi tulehdusprosessin kehittymistä, joka johtaa insuliinia tuottavien haiman solujen kuolemaan.

Tutkimuksen tulokset julkaistaan lehdistössä Cell Metabolism rinnalla tutkijoiden työtä Washingtonin yliopistossa St. Louisissa (Washingtonin yliopisto St. Louisissa).

Tätä tutkimusta voidaan kutsua etenemissuunnitelmaksi uusien lääkkeiden kehittämiseksi, jonka toimintakehys on TXNIP-vaikutusten estäminen ja proteiinipohjaisen tulehdusprosessin kehittymisen estäminen tai keskeyttäminen. Tällä alalla työskentelevät tutkijat uskovat, että tämä strategia voi hyödyttää potilaita sairauden varhaisimmassa vaiheessa, kun diabetes alkaa vain kehittyä tai kehittää lähitulevaisuudessa (tätä kautetta kutsutaan "kuherruskuukaudeksi").

Lukuisat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ruokavalion muutokset ja muut lähestymistavat voivat viivästyttää diabeteksen puhkeamista jotkut ja jopa estää sen kehitystä toisissa. Päätarkoituksena Tutkimuksen - löytää tapa pidentää "kuherruskuukauden" määräämättömäksi ajaksi, perustelee johtaja Feroz Papa (Feroz Papa), LKT, dosentti lääketieteen UCSF ja tutkijana UCSF Diabeteskeskuksen (UCSF Diabeteskeskuksen) ja California Institute for Quantitative Biotieteet (Kalifornia Institute of Quantitative Biosciences).

Diabeteksen perusta on häiriö haiman erityisoluista, beetasoluista, hormoneja tuottavasta insuliinista, joka säätelee verensokeria. Yksi beta-solu voi syntetisoida miljoona insuliinimolekyyliä minuutissa. Tämä tarkoittaa, että terveellisestä haimasta noin miljardi beetasoluja luovat enemmän insuliinimolekyylejä vuodessa kuin hiekkaviljelmiä missä tahansa rannassa ja missään aavikolla maailmassa. Jos beetasolut kuolevat, haima ei kykene tuottamaan riittävästi insuliinia, eikä elimistö pysty ylläpitämään asianmukaisia verensokeriarvoja. Tämä tapahtuu juuri diabeteksen kanssa.

Viime vuosina tehdyt tutkimukset ovat mahdollistaneet tohtori Pope ja hänen työtoverinsa päättelemään, että endoplasmisen verkkokalvon (ER) stressi on beetasolujen ja diabeteksen tuhoamisen juuressa.

Endoplasmainen verkkokalvo on läsnä millä tahansa solulla, ja sen kalvolla peitetyt rakenteet näkyvät selvästi mikroskoopin alla. Kaikilla soluilla ER: llä on tärkeä rooli, mikä auttaisi käsittelemään ja koaguloimaan niiden syntetisoituja proteiineja. Beetasoluille tämä rakenne on erityisen tärkeä niiden erikoisfunktiosta johtuen - insuliinin erittyminen.

Kertymistä endoplasmakalvostossa (ER), jolloin peruuttamattomasti korkea laskostumattomat proteiinit aiheuttavat hyperactivation solunsisäisten signalointireittien, kutsutaan vasteena laskostumattomat proteiinit (avattuna proteiini vaste, UPR), joiden tarkoituksena on mahdollistaa ohjelman apoptoosin. Tutkijat ovat havainneet, että proteiini TXNIP on tärkeä solmu "pääte vaste laskostumattomat proteiinit." Proteiini TXNIP indusoituu nopeasti IRE1α, bifunktionaaliset kinaasi / endoribonukleaasina (RNaasi) endoplasmakalvostoon. Hyperaktiivinen IRE1α proteiini lisää mRNA: n stabiilisuutta TXNIP vähentämällä taso epävakautta TXNIP mikroRNA miR-17. Vuorostaan lisääntynyt proteiinin taso TXNIP aktivoi inflamasomu NLRP3, jolloin pilkkominen prokaspaasi-1 ja eritys interleukiini 1β (IL-1β) hiirissä Akita poistaminen txnip geeni vähentää syöttämällä haiman β-solujen aikana stressin ER ja estää diabetes väärien asteittaisen proinsuliini . Lopuksi, pieni molekyyli RNaasi-inhibiittoreita, IRE1α estää synteesiä TXNIP, estää eritystä IL-1β. Näin ollen, syötön IRE1α-TXNIP terminaali käytetään vasteena laskostumattomat proteiinit edistää aseptisten tulehdus ja ohjelmoidun solukuoleman, ja se voisi olla tavoite kehittää tehokkaita lääkkeitä hoidettaessa solujen rappeuttavia sairauksia.

Jos hyväksyt beetasolun pienoisyritykselle, ER: tä voidaan kutsua merenkulun varastoksi - paikka, jossa lopputuote on kauniisti pakattu, toimitetaan osoiteristeineen ja lähetetään määräpaikkaan.

Terveiden solujen endoplasmaalinen verkkokalvo on samanlainen kuin hyvin järjestetty varasto: tavarat käsitellään nopeasti, pakataan ja lähetetään. ER: stä stressiin muistuttavat rauniot, joissa on irrallinen pakkaamaton lasti kaikkialla. Mitä kauemmin tämä jatkuu, sitä enemmän kaikki hajoaa ja keho ratkaisee tämän ongelman radikaalisti: se palaa tehtaan lähes maahan ja sulkee varaston.

Tieteellisissä termeissä solu käynnistää mitä kutsutaan "reaktioksi purettuihin proteiineihin" ER: ssä. Tämä prosessi aktivoi interleukiini-1-proteiinin (IL-1) välittämää tulehdusta ja lopulta sisältää apoptoosin ohjelmoidun solukuoleman.

Rungon laajuudessa tällainen menetys ei ole niin kauhea: sillä on noin miljardi beetasoluja haimassa, useimmilla ihmisillä on varaa ylellisyyttä menettää pieni määrä heistä. Ongelmana on, että hyvin suuri määrä ihmisiä polttaa liikaa "varastoja".

"Haimassa ei ole tällaista suurta varantoa - jos nämä solut alkavat kuolla, jäljelle jäävät täytyy työskennellä" kahdelle ", kertoo tohtori Papa. Tietyllä murtuma-alueella tasapaino on rikki ja diabetes kehittyy.

Tunnistamalla tulehdusprosessin merkitys diabeteksen kehittymisen kannalta useat lääkeyhtiöt tekevät jo kliinisiä tutkimuksia uusista lääkkeistä, joiden kohteena on proteiini interleukiini-1.

Teoksessaan tohtori paavi ja hänen kollegansa korostavat tähän asti aliarvioitu keskeinen toimija tässä prosessissa - TXNIP proteiini - uutena kohteena lääkkeet: TXNIP osallistuu aloittamiseen tuhoisia stressiin ER vastauksena laskostumattomat proteiinit, tulehdusta ja solukuolemaa.

Tutkijat havaitsivat, että tämän prosessin alussa IRE1-proteiini indusoi TXNIP: n, joka suoraan johtaa IL-1: n ja tulehduksen synteesiin. TXNIP: n poistaminen yhtälöstä suojaa soluja kuolemalta. Itse asiassa, kun hiiret ilman TXNIP: tä risteytetään eläinten kanssa, jotka ovat alttiita diabeteksen kehittymiselle, jälkeläiset ovat täysin immuuneja tästä sairaudesta, koska niiden insuliinia tuottavat beetasolut kykenevät selviytymään.

Dr. Papan mukaan TXNIP: n estäminen ihmisillä voi suojata beetasolujaan mahdollisesti viivästämällä diabeteksen alkamista - ajatusta, jota on nyt kehitettävä ja viime kädessä testattava kliinisissä tutkimuksissa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]