Uudet julkaisut
Tutkimus vahvistaa DJ-1-geenin roolin Parkinsonin taudissa
Last reviewed: 03.08.2025
Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
DJ-1-niminen mutanttigeeni aiheuttaa resessiivisen Parkinsonin taudin muodon, mutta molekyylitason mekanismia ei vieläkään ymmärretä hyvin. Ymmärtääkseen, miten DJ-1 hydrolysoi syklistä 3-fosfoglyserolihappoanhydridiä, erittäin reaktiivista ja myrkyllistä solumetaboliittia, japanilaiset tutkijat suorittivat molekyylisimulaatioita ja biokemiallisia analyysejä, mukaan lukien mutaatioanalyysin, jotka vahvistivat DJ-1:n roolin perinnöllisen Parkinsonin taudin patogeneesissä.
Paljastamalla sen katalyyttiseen aktiivisuuteen liittyvät aminohapot, tämä työ luo pohjan DJ-1:n tuleville toiminnallisille tutkimuksille. Tutkimus on julkaistu Journal of Cell Biology -lehdessä.
DJ-1/PARK7-geeni, joka liittyy Parkinsonin taudin resessiiviseen familiaaliseen muotoon, koodaa DJ-1-proteiinia, jolla on potentiaalista antioksidanttista aktiivisuutta ja joka suojaa soluja mitokondriovaurioilta. Sillä on havaittu olevan laaja kirjo biokemiallisia toimintoja – redox-säädellystä chaperonista ja transkriptionaalisesta säätelijästä glyoksylaasiin, kysteiiniproteaasiin ja sykliseen 3-fosfoglyserolianhydridi (cPGA) -hydrolaasiin – mutta sen tarkka toiminta on edelleen epäselvä.
Useat DJ-1:tä koskevat tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että sen ensisijainen rooli saattaa olla cPGA:n hydrolyysissä. Tämä entsymaattinen toiminto on yhdenmukainen DJ-1:n molekyylirakenteen kanssa, ja aiemmin raportoitu esteriaktiivisuus saattaa heijastaa sen roolia cPGA:n hydrolyysissä. cPGA:n epävakaus tekee tämän substraatin kokeellisesta käytöstä vaikeaa, mikä on rajoittanut ymmärrystämme DJ-1:n roolista tämän glykolyysin reaktiivisen sivutuotteen muuntamisessa detoksifioiduksi 3-fosfoglyseraatiksi (3PG).
Tämän mysteerin ratkaisemiseksi professori Noriyuki Matsudan ja apulaisprofessori Yoshitaka Moriwakin johtama tutkijaryhmä Science Tokion integroitujen tutkimusten instituutista yhdisti molekyylisimulaatioita biokemiallisiin analyyseihin ja paljasti DJ-1-proteiinin cPGA-hydrolyysin katalyyttisen mekanismin.
”cPGA-hydrolaasin aktiivisuudelle kriittisten aminohappotähteiden tunnistamiseen tähtäävä mutaatioanalyysi on toistaiseksi rajoittunut tähteeseen C106, eikä cPGA–DJ-1-kompleksille tai hydrolyysimekanismille ole ehdotettu rakennemallia”, Matsuda selittää tutkimuksensa motivaatiota.
Osoittaakseen cPGA:n hydrolyysin molekyylimekanismin, tiimi tutki DJ-1-kompleksin rakennetta cPGA:n kanssa. Tämän kompleksin molekyylidynamiikan simulaatiot paljastivat keskeiset aminohapot, jotka muodostavat DJ-1:n "sitoutumiskohdan" ja vastaavat cPGA:n tunnistuksesta ja sitoutumisesta.
Sitten he mutatoivat näitä aminohappotähteitä selvittääkseen cPGA:n hydrolyysin mekanismin yksityiskohtia. Nämä kokeet paljastivat, että aminohappotähteet E15 ja E18 olivat tärkeitä katalyyttisen taskun muodostumiselle ja vetysidosten muodostumiselle cPGA-molekyylin kanssa. Tähteet G74, G75 ja C106 osallistuivat stabilointiin ja tetraedrisen välituotteen muodostumiseen reaktioreitillä, kun taas A107 ja P158 määräsivät vetysidosten muodostumisen cPGA:n funktionaalisten ryhmien kanssa ja cPGA:n sitoutumiskohdan muodostumisen.
Merkittävää on, että tutkijat osoittivat, että P158-geenin deleetio ja A107-geenin missense-mutaatio (jota esiintyy myös familiaalisessa Parkinsonin taudissa) poistivat DJ-1-hydrolaasiaktiivisuuden cPGA:ta kohtaan täysin in vitro, mikä vahvisti DJ-1-mutaatioiden patofysiologiset seuraukset. Näiden tulosten perusteella tutkimusryhmä ehdotti uutta kuusivaiheista molekyylimallia DJ-1-hydrolaasireaktiolle.
DJ-1:n fysiologisen merkityksen arvioimiseksi tutkijat vertasivat cPGA-hydrolaasiaktiivisuutta villityypin ja DJ-1-poistogeenisissä soluissa. DJ-1-poistogeenisissä soluissa cPGA-hydrolaasiaktiivisuus oli merkittävästi vähentynyt, mikä johti cPGA-modifioitujen metaboliittien kertymiseen. Tämä osoittaa, että cPGA on tunnettujen DJ-1-substraattien tärkein fysiologinen kohde ja että havaitut mutaatiot johtavat cPGA:n hydrolyysitoiminnan täydelliseen menetykseen.
Yhteenvetona löydöksistään Moriwaki ja Matsuda päättelevät:
"Uskomme, että esittelemämme molekyylimekanismi tarjoaa vankan pohjan DJ-1:n tuleville toiminnallisille tutkimuksille ja syventää ymmärrystämme perinnöllisen Parkinsonin taudin patogeneesistä."