Tutkijat poistivat RNA-saksilla mutanttigeenin, joka aiheuttaa lasten nopeaa ikääntymistä

Lapset, joille kehittyy syviä ryppyjä, kasvun hidastumista ja luiden ja verisuonten nopeaa vanhenemista jo 1–2 vuoden iässä, saattavat kärsiä Hutchinson–Gilfordin progeriaoireyhtymästä (HGPS), harvinaisesta ja parantumattomasta geneettisestä sairaudesta, joka vaikuttaa noin yhteen kahdeksasta miljoonasta ihmisestä. Tällaisten potilaiden keskimääräinen elinajanodote on vain 14,5 vuotta, eikä tällä hetkellä ole olemassa hoitoa, joka voisi parantaa sairauden kokonaan.

Ainoa FDA:n hyväksymä progerian lääke, lonafarnibi (Zokinvy), on erittäin kallis: noin 1,4 miljardia Etelä-Korean wonia (noin miljoona dollaria) annosta kohden, ja se tarjoaa vain vaatimattoman 2,5 vuoden pidennyksen elinikään. Hoito vaatii usein yhdistelmiä muiden lääkkeiden kanssa ja siihen liittyy vakavia sivuvaikutuksia, mikä korostaa tehokkaampien ja turvallisempien hoitojen kiireellistä tarvetta.

Korean biotieteiden ja biotekniikan instituutin (KRIBB) Next Generation Animal Resource Centerin tohtori Sung-Wook Kimin johtama tutkimusryhmä on onnistuneesti kehittänyt maailman ensimmäisen progerian hoitoon tarkoitetun täsmä-RNA-kohdennetun hoidon, joka perustuu seuraavan sukupolven geenisäätelyteknologiaan. Heidän innovatiivinen lähestymistapansa voi selektiivisesti poistaa tautia aiheuttavia RNA-transkriptejä säilyttäen samalla normaalien geenien toiminnan, mikä parantaa merkittävästi turvallisuutta ja avaa uusia hoitovaihtoehtoja. Tulokset on julkaistu Molecular Therapy -lehdessä.

Mikä aiheuttaa progeriaa?

HGPS:n aiheuttaa yksi LMNA-geenin mutaatio, joka johtaa progeriinin, myrkyllisen poikkeavan proteiinin, tuotantoon. Progeriini häiritsee solujen tumakalvon rakennetta, kiihdyttää solujen ikääntymistä ja aiheuttaa ennenaikaisen ikääntymisen kaltaisia oireita: hauraita luita, verisuonten kovettumia ja lopulta elintärkeiden elinten vajaatoimintaa.

Uusi lähestymistapa: "molekyylisakset" progeriinia vastaan

Tämän torjumiseksi tohtori Kimin tiimi kehitti RfxCas13d:hen perustuvat RNA-ohjatut "molekyylisakset", jotka on yhdistetty progeriinin tunnistavaan mittatilaustyönä tehtyyn opas-RNA:han (gRNA).

Tämä tarkka teknologia erottaa mutantti- ja normaalit RNA:t toisistaan, mahdollistaen progeriinin selektiivisen tuhoamisen vahingoittamatta tervettä A-lamiiniproteiinia.

Toisin kuin perinteiset genominmuokkaustekniikat, kuten CRISPR-Cas9, jotka muuttavat DNA:ta pysyvästi ja sisältävät riskin aiheuttaa virheitä kohdealueen ulkopuolella, RNA:han kohdistuva menetelmä toimii väliaikaisesti, ei vaikuta DNA:han ja on mahdollisesti palautuva, jos ilmenee tahattomia vaikutuksia.

Tulokset hiirimallissa

Kun tätä menetelmää sovellettiin progeria-mutaatiota kantaviin hiiriin, saavutettiin merkittävä taudin oireiden palautuvuus, mukaan lukien:

• Hiustenlähtö
• Ihon surkastuminen
• Selkärangan kaarevuus
• Liikkuvuushäiriöt

Eläimet toipuivat myös:

• Paino
• Lisääntymiselinten toiminta
• Sydämen ja lihasten kunto

Ulkonäöltään ja biomarkkereilta käsitellyt hiiret olivat samanlaisia kuin terveet kontrollieläimet.

Progerian ulkopuolista potentiaalia

Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, että progeriinin tasot ovat luonnostaan koholla ikääntyvissä ihmisen ihosoluissa, ja uuden RNA-kohdennetun teknologian käyttö auttoi viivästyttämään joitakin ikääntymisen merkkejä näissä soluissa.

Universaali alusta tulevaisuuden lääketieteelle

Tutkimuksen pääkirjoittaja, tohtori Sung-Wook Kim, sanoi:

”Tämä teknologia ei sovellu ainoastaan Hutchinson-Gilfordin progeriaoireyhtymään, vaan sillä on myös terapeuttista potentiaalia yli 15 prosenttiin RNA-muokkausvirheiden aiheuttamista geneettisistä sairauksista. Odotamme, että siitä kehittyy universaali alusta, jota voidaan soveltaa ikään liittyvien sairauksien, syövän ja hermoston rappeutumissairauksien hoitoon.”