Samat aivoja suojaavat solut voivat olla avainasemassa aivohalvauksessa ja Alzheimerin taudissa

Aivojen terveys riippuu muustakin kuin vain niiden hermosoluista. Monimutkainen verisuonten ja immuunisolujen verkosto toimii aivojen omistautuneina vartijoina – ne kontrolloivat sisään tulevaa, poistavat kuona-aineita ja suojaavat aivoja uhilta muodostamalla veri-aivoesteen.

Gladstone-instituuttien ja Kalifornian yliopiston San Franciscossa (UCSF) tutkijoiden uusi tutkimus osoittaa, että monet neurologisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin ja aivohalvauksen, geneettiset riskitekijät vaikuttavat näihin suojaaviin soluihin.

”Aivoja vaikuttavia sairauksia tutkittaessa suurin osa tutkimuksesta on keskittynyt aivojen neuroneihin”, sanoo Andrew C. Yang, Gladstone-instituutin tutkija ja uuden tutkimuksen vanhempi kirjoittaja. ”Toivon, että löydöksemme herättävät enemmän kiinnostusta aivojen reunoja muodostaviin soluihin, koska niillä voi olla keskeinen rooli Alzheimerin taudin kaltaisissa sairauksissa.”

Neuron -lehdessä julkaistut löydökset vastaavat pitkään jatkuneeseen kysymykseen geneettisen riskin alkupisteestä ja viittaavat siihen, että aivojen puolustusjärjestelmän haavoittuvuus voi olla keskeinen taudin laukaiseva tekijä.

Aivojen puolustajien kartoitus

Vuosien varrella laajat geneettiset tutkimukset ovat yhdistäneet kymmeniä DNA-variantteja lisääntyneeseen neurologisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin tai multippeliskleroosin, riskiin.

Mutta yksi suuri mysteeri jäi: yli 90 prosenttia näistä varianteista ei sijaitse itse geeneissä, vaan ympäröivillä DNA:n alueilla, jotka eivät koodaa proteiineja. Näitä alueita aiemmin kutsuttiin virheellisesti "roska-DNA:ksi". Nämä alueet toimivat monimutkaisina säätelijöinä, jotka kytkevät geenejä päälle tai pois päältä.

Tähän asti tiedemiehillä ei ole ollut täydellistä karttaa siitä, mitkä säätelijät tarkasti kontrolloivat mitä geenejä ja missä aivosoluissa ne vaikuttavat, mikä on estänyt heitä siirtymästä geneettisistä löydöistä uusiin hoitoihin.

Uusi teknologia tarjoaa vastauksia

Veri-aivoeste on aivojen ensimmäinen puolustuslinja. Se on verisuonisolujen, immuunisolujen ja muiden tukisolujen muodostama soluraja, joka kontrolloi tarkasti pääsyä aivoihin.

Mutta näitä tärkeitä soluja on ollut vaikea tutkia edes tehokkaimmilla geneettisillä tekniikoilla. Tämän ratkaisemiseksi Gladstonen tiimi kehitti MultiVINE-seq-nimisen teknologian, jonka avulla he voivat eristää varovasti verisuoni- ja immuunisoluja ihmisen aivokudoksesta kuoleman jälkeen.

Teknologia mahdollisti ensimmäistä kertaa kahden informaatiokerroksen samanaikaisen kartoittamisen: geeniaktiivisuuden ja kromatiinin käyttömallien (säätelyasetukset) jokaisessa solussa. Tutkijat tutkivat 30 aivonäytettä ihmisiltä, joilla oli ja joilla ei ollut neurologisia sairauksia, mikä antoi heille yksityiskohtaisen kuvan siitä, miten geneettiset riskivariantit toimivat erityyppisissä aivosoluissa.

Tutkijoiden Ryan Corsesin ja Katie Pollardin ohella tutkimuksen pääkirjoittajat Madigan Reid ja Shreya Menon yhdistivät yksisoluatlasensa laajaan geneettiseen dataan Alzheimerin taudista, aivohalvauksesta ja muista aivosairauksista. Tämä mahdollisti heille paikantaa, missä tautiin liittyvät variantit ovat aktiivisia – ja monien havaittiin olevan aktiivisia verisuoni- ja immuunisoluissa, ei hermosoluissa.

”Tiesimme aiemmin, että nämä geneettiset variantit lisäsivät sairastumisriskiä, mutta emme tienneet, missä tai miten ne toimivat aivoesteen solujen kontekstissa”, Reid sanoo. ”Tutkimuksemme osoittaa, että monet niistä toimivat erityisesti aivojen verisuonissa ja immuunisoluissa.”

Erilaiset sairaudet - erilaiset häiriöt

Yksi tutkimuksen silmiinpistävimmistä löydöksistä on, että geneettiset riskitekijät vaikuttavat aivoesteen järjestelmään perustavanlaatuisesti eri tavoin sairaudesta riippuen.

”Yllätyimme nähdessämme, että aivohalvauksen ja Alzheimerin taudin geneettisillä tekijöillä oli niin erilaiset vaikutukset, vaikka molemmat sairaudet vaikuttavat aivojen verisuoniin”, Reid sanoo. ”Tämä viittaa siihen, että mekanismit ovat todellakin erilaisia: aivohalvauksessa verisuonten rakenteellinen heikkeneminen ja Alzheimerin taudissa immuunijärjestelmän signaalien heikkeneminen.”

Aivohalvauksessa geneettiset variantit vaikuttavat ensisijaisesti verisuonten rakenteellista eheyttä sääteleviin geeneihin ja mahdollisesti heikentävät niitä. Alzheimerin taudissa ne puolestaan vahvistavat immuunitoimintaa sääteleviä geenejä, mikä viittaa siihen, että keskeinen tekijä on lisääntynyt tulehdus eikä niinkään heikot verisuonet.

Alzheimerin tautiin liittyvistä varianteista yksi erottui joukosta – yleinen PTK2B-geenin lähellä oleva variantti, jota esiintyy yli kolmanneksella väestöstä. Se oli aktiivisin T-soluissa, jotka ovat eräänlainen immuunisolu. Variantti tehostaa geenien ilmentymistä, mikä voi stimuloida T-soluja aktivoitumaan ja pääsemään aivoihin, mikä johtaa immuunijärjestelmän yliaktivoitumiseen. Tutkimusryhmä löysi nämä "ylikuormitetut" T-solut amyloidiplakkien, Alzheimerin taudille tyypillisten proteiinipaakkujen, läheltä.

”Tutkijat keskustelevat edelleen T-solujen ja muiden immuunijärjestelmän osien roolista Alzheimerin taudissa”, Young sanoo. ”Esittelemme tässä ihmisillä havaittua geneettistä näyttöä siitä, että Alzheimerin taudin yleinen riskitekijä voi toimia T-solujen kautta.”

Mielenkiintoista kyllä, PTK2B on jo tunnettu lääkekohde, ja sen aktiivisuutta estäviä lääkkeitä on jo kliinisissä syöpätutkimuksissa. Uusi tutkimus avaa mahdollisuuden selvittää, voitaisiinko tällaisia lääkkeitä käyttää uudelleen Alzheimerin taudin hoitoon.

Sijainnin merkitys

Aivojen "puolustussolujen" tutkimuksen tulokset avaavat kaksi uutta mahdollisuutta sen suojaamiseksi.

Koska nämä solut sijaitsevat kriittisessä liitoskohdassa aivojen ja kehon välillä, ne altistuvat jatkuvasti elämäntapa- ja ympäristötekijöille, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa geneettisen alttiuden kanssa ja edistää sairauksia. Niiden sijainti tekee niistä myös lupaavan hoitokohteen, sillä se voi mahdollistaa lääkkeiden tehostaa aivojen puolustuskykyä ulkopuolelta ilman, että niiden tarvitsee kulkea monimutkaisen veri-aivoesteen läpi.

”Tämä työ tuo aivojen verisuoni- ja immuunisolut etualalle”, Young sanoo. ”Ottaen huomioon niiden ainutlaatuisen aseman ja roolin aivojen yhdistämisessä kehoon ja ulkomaailmaan, työmme voi johtaa uusiin, helpommin saatavilla oleviin lääkekohteisiin ja ehkäisystrategioihin, jotka suojaavat aivoja ulkoa sisäänpäin suuntautuvilta vaikutuksilta.”