MUTYH-geenivariaatioiden systemaattinen analyysi auttaa arvioimaan paksusuolensyövän riskiä tarkemmin

Geenit periytyvät vanhemmilta ja määräävät ominaisuuksia, kuten silmien värin ja pituuden, sekä tiettyjen sairauksien riskin.

Vaikka syöpään liittyvät geenit, kuten BRCA1 ja TP53, ovat suhteellisen tuttuja, useimmat variantit kuuluvat yleiseen kategoriaan, joka tunnetaan kliinisen merkityksen epävarmoina variantteina.

Tällä hetkellä henkilöllä, jolla on sukuhistoriaa, on vain rajalliset mahdollisuudet käyttää geneettisiä seulontatietojaan useimpien sairauksien riskin määrittämiseen.

Michiganin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan Jacob Kitzmanin laboratoriossa tehty tuore tutkimus paljastaa uusia vihjeitä paksusuolensyöpään liittyvän MUTYH-geenin variantteihin liittyvästä riskistä. MUTYH-geenin normaali tehtävä on korjata DNA:ta. Artikkeli on julkaistu The American Journal of Human Genetics -lehdessä.

MUTYH-geenin variantit voivat aiheuttaa epänormaaleja kasvaimia kehossa, erityisesti paksusuolessa, mikä lisää kuolemaan johtavan paksusuolensyövän riskiä.

Nämä variantit ovat myös melko yleisiä: jopa yksi 50 ihmisestä Yhdysvalloissa kantaa tämän geenin riskivariantteja.

"On todella tärkeää tunnistaa ne ihmiset, joilla on perinnöllinen riskitekijä, koska heille ennaltaehkäisy voi olla hengenpelastavaa", sanoi Kitzman, ihmisgenetiikan apulaisprofessori.

Kaikki variantit eli mutaatiot eivät ole samanlaisia.

Hölynpölyvariantit ovat niitä, jotka "rikkovat" geenin, kun taas synonyymeillä varianteilla ei ole vaikutusta ja ne ovat hyvänlaatuisia.

Niin kutsuttuja missense-variantteja esiintyy, kun DNA-sekvenssin muutos johtaa eri proteiinin muodostumiseen.

Näiden varianttien tutkimiseksi tiimi käytti sekamallia, jossa kaikki mahdolliset MUTYH-variantit muodostettiin 10 941 variantin kirjastoksi, sen sijaan, että olisi luotu solu- tai eläinmalleja, joissa olisi käytetty vain yhtä varianttia kerrallaan ja tutkittu mahdollisia toiminnallisia muutoksia.

Sitten he käyttivät DNA:n korjausjärjestelmän reportteria mittaamaan systemaattisesti kunkin variantin toimintaa.

"Pohjimmiltaan asensimme kennoihin oksidatiivisen vaurioanturin, joka syttyy vihreänä, jos korjaus sujuu hyvin, eikä syty vihreänä, jos korjaustoiminto on heikentynyt", Kitzman selitti.

Sitten he jakoivat solut kahteen luokkaan: toiminnallisiin ja ei-toiminnallisiin.

Tällä menetelmällä he pystyivät erottamaan selkeästi hölynpölyvariantit synonyymeistä (hiljaisista) varianteista.

He karakterisoivat myös useita missense-variantteja, jotka sijoittuivat keskitasolle ja joiden vaikutukset olivat toiminnallisuuden jatkumolla.

He vahvistivat edelleen näiden MUTYH-mutaatioiden kliinisen merkityksen vertaamalla niitä National Center for Biotechnology Informationin (NCBI) ClinVar-tietokantaan, joka sisältää geenitestauksella löydettyjä ja lääkäreiden tarkistamia variantteja.

"Kävi ilmi, että jotkin MUTYH-geenin mutaatioista ovat yleisiä ihmispopulaatioissa, ja testimme onnistui täydellisesti havaitsemaan niiden patogeenisyyden", Kitzman sanoi.

Esimerkiksi yksi välialueen variantti vastaa kliinistä varianttia, joka tunnetaan myöhemmästä alkamisestaan ja lievemmästä polyyppikehitysmuodostaan.

Sen lisäksi, että Kitzman tarjoaa lisää näyttöä siitä, mitä epävarman merkityksen variantit todellisuudessa tarkoittavat, hän huomauttaa, että tällainen funktionaalinen analyysi voisi auttaa ihmisiä tekemään tietoisempia päätöksiä tautien ehkäisystä geneettisen tietonsa perusteella.

"Geenitestaus on yleistymässä, ja vaikka voimme lukea kirjaimia kirjasta, emme tiedä, miten muuttaa ne sanoiksi ja lauseiksi ja miten ymmärtää, mitä nuo lauseet tarkoittavat", Kitzman sanoi.

”Meidän on jatkettava perustutkimuksen rahoittamista, jotta voimme saavuttaa todellisia hyötyjä, kuten kyvyn tulkita syöpäriskiä geenitestien tuloksista, mikä voi johtaa ihmishenkiä pelastavaan ennaltaehkäisyyn.”