Mekanismi "hyvän" lipoproteiinin muuttamiseksi "huonoksi" on selvennetty
Viimeksi tarkistettu: 16.10.2021
Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
Amerikkalaiset tutkijat National Laboratory Lawrence Berkeley vihdoin huomaamaan, miten proteiini - kuljettajana kolesteroliestereiden (CETP) antaa kolesterolin siirron "hyvä" HDL-kolesterolin (HDL ) ja "huono" LDL-(LDL). Tämä avaa uusia mahdollisuuksia suunnitteluun turvallisempia ja tehokkaampia uuden sukupolven CETP-estäjiä, jotka voisi estää sydän.
(1) CETP tunkeutuu HDL: hen. (2) huokosten muodostuminen CETP: n molemmissa päissä. (3) Huokoset liittyvät CETP: n onteloon, muodostaen kanavan kolesterolin siirtoon (4), mikä johtaa HDL: n koon pienenemiseen. (Kuva Gang Ren / Berkeley Lab.)
Pään tiederyhmälle että tallennettu ensimmäinen rakenteellinen esitys CETP-vuorovaikutusten LDL ja HDL: ista, Ren Gang, asiantuntija elektronimikroskoopilla ja materiaaleja fyysikko Lawrence Berkeley Laboratory. Hän sai rakenteellinen kartoitus ja rakenteellinen analyysi tukevat hypoteesia, että kolesteroli siirtyy HDL ja LDL: tunnelin läpi kulkee molekyylin keskustaa, CETP.
Tutkijoiden mukaan CETP on pieni (53 kDa) epäsymmetrinen molekyyli, joka muistuttaa banaania, jolla on kiilamaisen N-terminaalinen domeeni ja pallomainen C-terminaalinen domeeni. Tutkijat ovat havainneet, että N-terminaali tunkeutuu HDL: hen, kun taas C-terminaali vuorovaikuttaa LDL: n kanssa. Rakenteellinen analyysi antoi heille mahdollisuuden esittää hypoteesi siitä, että tämä kolmoisvuorovaikutus kykenee tuottamaan ponnistuksia, jotka kiertävät terminaaleja muodostaen huokosia CETP: n molemmissa päissä. Kuitenkin huokoset ovat vuorossa CETP-molekyylin keskushavainta muodostaen tunnelin, joka toimii eräänlaisena akveduktina HDL: n kolesterolin liikkumisesta.
Työn tulokset julkaistaan Nature Chemical Biology -lehdessä.
Sydän- ja verisuonitaudit (pääasiassa ateroskleroosi) ovat edelleen tärkein syy ennenaikaiseen kuolemaan Yhdysvalloissa ja muualla maailmassa. Kohonnut LDL-kolesterolipitoisuus ja (tai) pienentynyt - veren plasman HDL-kolesteroli ovat puolestaan tärkeimmät riskitekijät sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle. Siksi tehokkaiden CETP-estäjien luominen on tullut hyvin suosittu farmakologinen lähestymistapa sydän- ja verisuonitautien hoitoon. Mutta huolimatta CETP: n korkeimmasta kliinisestä kiinnostuksesta, tähän päivään mennessä on vähän tietoa lipoproteiinien kolesteroli-siirron mekanismista. Ei vieläkään ollut selvää, kuinka CETP sitoutuu näihin lipoproteiineihin.
Mr. Ren kertoo, että se on vaikea tutkia mekanismeja CETP, käyttäen standardimenetelmiä imidzhingovye rakenteellisesti CETP-vuorovaikutusten muutoksia koon, muodon ja koostumus jopa lipoproteiinit, erityisesti HDL. Hänen ryhmä on voinut onnistua, koska menetelmän elektronimikroskopialla negatiivinen kontrasti, on optimoitu protokolla on kehittänyt tutkija ja hänen kollegansa varten kuvan siitä, miten CETP vuorovaikutuksessa pallomaisia hiukkasia HDL ja LDL. Erityinen tekniikka tuloksena olevien kuvien käsittelylle mahdollisti CETP-molekyylin ja CETP-HDL-adduktin kolmiulotteisen rekonstruoinnin. Järjestelmän dynamiikan mallinnus mahdollisti CETP: n molekulaarisen liikkuvuuden laskemisen ja ennustaa kolesterolin siirtoon liittyvät muutokset.
Gan Jenin mukaan mallissa luodun mallin mukaan hahmotellaan mekanismi, jolla kolesterolin siirtyminen tapahtuu. Tämä on todella tärkeä askel kohti uuden sukupolven CETP-estäjien järkiperäistä suunnittelua sydän- ja verisuonitautien hoidossa.