Kasvaimen "kilven" muuttaminen aseeksi itseään vastaan

Peter Insio Wangin mukaan kasvainsolut ovat "ovelia". Heillä on synkkiä tapoja välttää ihmisen immuunivasteet, jotka taistelevat näitä syöpää aiheuttavia hyökkääjiä vastaan. Kasvainsolut ilmentävät ohjelmoidun kuoleman ligandi 1 (PD-L1) -molekyylejä, jotka toimivat suojaavana suojana, joka tukahduttaa immuunisolujamme ja muodostaa esteen kohdistetuille syövän immunohoidoille. P >

Wang, Alfred E. Mannin biolääketieteen tekniikan johtaja ja Dwight K. Ja Hildagard E. Baumin biolääketieteen tekniikan johtaja, johtaa laboratoriota, joka on omistettu uraauurtavaan tutkimukseen suunniteltujen immunoterapioiden osalta, jotka valjastavat ihmisen immuunijärjestelmää tulevan arsenaalin rakentamiseen. Taistelussa syöpää vastaan.

Wangin laboratoriotutkijat ovat kehittäneet uuden lähestymistavan, joka kääntää kasvainsolun salakavalat puolustusmekanismit itseään vastaan ja muuttaa nämä "kilpi"-molekyylit kohteiksi Wangin laboratorion kimeeristen antigeenireseptorien (CAR) T-soluille, jotka on ohjelmoitu hyökkäämään syöpää vastaan.

Wangin laboratoriotutkinnon suorittanut Lingshan Zhu yhdessä Wangin, tutkijatohtorin Longwei Liun ja heidän kanssaan kirjoittajien kanssa julkaistiin ACS Nano -lehdessä.

CAR T-soluterapia on vallankumouksellinen syövän hoito, jossa T-solut, eräänlainen valkosolujen tyyppi, poistetaan potilaasta ja varustetaan ainutlaatuisella kimeerisellä antigeenireseptorilla (CAR). CAR sitoutuu syöpäsoluihin liittyviin antigeeneihin ohjaten T-soluja tuhoamaan syöpäsoluja.

Wangin laboratorion uusin työ on CAR T-soluille suunniteltu monobody, jota tiimi kutsuu PDbodyksi. Se sitoutuu syöpäsolun PD-L1-proteiiniin, jolloin CAR tunnistaa kasvainsolun ja estää sen puolustuskyvyn. p>

"Kuvittele, että CAR on todellinen auto. Sinulla on moottori ja bensiini. Mutta sinulla on myös jarru. Pohjimmiltaan moottori ja bensiini työntävät CAR T:tä eteenpäin ja tuhoavat kasvaimen. Mutta PD-L1 toimii jarruna, joka pysäyttää hänet", Wang sanoi.

Tässä työssä Zhu, Liu, Wang ja tiimi kehittivät T-soluja estämään tämän estävän "jarrutusmekanismin" ja muuttamaan PD-L1-molekyylistä tappamisen kohteen.

"Tämä PDbody-CAR-kimeerinen molekyyli voi saada CAR T:mme hyökkäämään, tunnistamaan ja tuhoamaan kasvaimen. Samalla se estää ja estää kasvainsolua pysäyttämästä CAR T-hyökkäystä. Näin ollen CAR T:mme olla tehokkaampi", sanoi Wang.

CAR T-soluhoito on tehokkain "nestemäisten" syöpien, kuten leukemian, hoidossa. Tutkijoiden tavoitteena oli kehittää kehittyneitä CAR T -soluja, jotka pystyvät erottamaan syöpäsolut terveistä soluista.

Wangin laboratorio tutkii tapoja kohdistaa tekniikka kasvaimiin, jotta CAR T-solut aktivoituvat kasvainpaikalla vaikuttamatta terveeseen kudokseen.

Tässä työssä ryhmä keskittyi erittäin invasiiviseen rintasyövän muotoon, joka ilmentää PD-L1-proteiinia. Kuitenkin myös muut solutyypit ilmentävät PD-L1:tä. Siksi tutkijat tarkastelivat ainutlaatuista kasvaimen mikroympäristöä – kasvainta välittömästi ympäröivät solut ja matriisit – varmistaakseen, että niiden suunniteltu PD-keho sitoutuisi tarkemmin syöpäsoluihin.

"Tiedämme, että kasvaimen mikroympäristön pH on suhteellisen alhainen - se on hieman hapan", Zhu sanoi. "Joten halusimme, että PD-kehollamme on parempi sitoutumiskyky happamassa mikroympäristössä, mikä auttaa PD-kehoamme erottamaan kasvainsolut muista ympäröivistä soluista."

Hoidon tarkkuuden parantamiseksi ryhmä käytti patentoitua SynNotch-nimistä geneettistä porttijärjestelmää, joka varmistaa, että CAR T-solut, joissa on PD-runko, hyökkäävät vain syöpäsoluja vastaan, jotka ilmentävät erilaista proteiinia, joka tunnetaan nimellä CD19, mikä vähentää terveiden solujen vaurioitumisriskiä.

"Yksinkertaisesti sanottuna T-solut aktivoituvat vain kasvainkohdassa tämän SynNotch-avainnointijärjestelmän ansiosta", Zhu sanoi. "Ph ei ole vain happama, vaan kasvainsolun pinta määrittää, onko T-solu aktivoitunut, mikä antaa meille kaksi kontrollitasoa."

Zhu totesi, että ryhmä käytti hiirimallia, ja tulokset osoittivat, että SynNotch-avainnointijärjestelmä ohjaa CAR T-soluja, joissa on PDbody, aktivoitumaan vain kasvainkohdassa, tappaen kasvainsoluja ja pysyen turvallisina eläimen muille osille.

Evoluution inspiroima prosessi PDbodyn luomiseksi

Tiimi käytti laskennallisia menetelmiä ja sai inspiraatiota evoluutioprosessista luodakseen omia PD-kappaleitaan. Ohjattu evoluutio on biolääketieteen tekniikassa käytetty prosessi, joka jäljittelee luonnollisen valinnan prosessia laboratorioympäristössä.

Tutkijat loivat suunnatun evoluutioalustan, jossa on valtava kirjasto heidän suunnittelemansa proteiinin iteraatioita selvittääkseen, mikä versio voisi olla tehokkain.

"Meidän piti luoda jotain, joka tunnistaisi PD-L1:n kasvaimen pinnalla", Wang sanoi.

"Valitsimme suunnatun evoluution avulla suuren määrän erilaisia monobody-mutaatioita valitaksemme, mikä niistä sitoutuisi PD-L1:een. Valitussa versiossa on nämä ominaisuudet, jotka eivät vain tunnista kasvain PD-L1:tä, vaan myös estää estomekanismin., jota sillä on, ja ohjaa sitten CAR T-solut kasvaimen pintaan hyökkäämään kasvainsoluja vastaan ja tuhoamaan niitä."

"Kuvittele, jos haluat löytää merestä erityisen kalan - se olisi todella vaikeaa", Liu sanoi. "Mutta nyt kehittämämme suunnatun evoluutioalustan avulla meillä on tapa kohdistaa nämä tietyt proteiinit halutulla toiminnalla."

Tutkijaryhmä tutkii nyt, miten proteiinit voidaan optimoida entistä tarkempien ja tehokkaampien CAR T-solujen luomiseksi ennen siirtymistä kliinisiin sovelluksiin. Tämä sisältää myös proteiinien integroinnin Wangin laboratorion läpimurtokeskeisiin ultraäänisovellusten kanssa CAR T-solujen etäohjaukseen, jotta ne aktivoituvat vain kasvainkohdissa.

"Meillä on nyt kaikki nämä geneettiset työkalut näiden immuunisolujen manipuloimiseksi, hallitsemiseksi ja ohjelmoimiseksi niin, että niillä on niin paljon voimaa ja toimintaa kuin mahdollista", Wang sanoi. "Toivomme voivamme luoda uusia tapoja ohjata niiden toimintaa erityisen haastaviin kiinteiden kasvainten hoitoihin."