Hengitystieinfektiot aktivoivat keuhkoissa lepotilassa olevia rintasyöpäsoluja

Coloradon yliopiston Anschutzin lääketieteellisen kampuksen, Montefiore Einsteinin syöpäkeskuksen (MECCC) ja Utrechtin yliopiston tutkijat ovat löytäneet ensimmäiset suorat todisteet siitä, että yleiset hengitystieinfektiot, mukaan lukien COVID-19 ja influenssa, voivat "herättää" keuhkoihin levinneitä lepotilassa olevia rintasyöpäsoluja ja luoda pohjan uusien metastaattisten kasvainten ilmaantumiselle.

Nature -lehdessä julkaistut löydökset tehtiin hiirillä, ja niitä tukevat tutkimukset, jotka osoittavat lisääntynyttä kuolleisuutta ja keuhkometastaaseja SARS-CoV-2-viruksella, joka aiheuttaa COVID-19-tautia, infektoituneiden syöpään sairastuneilla.

”Tuloksemme viittaavat siihen, että syöpää sairastavat ihmiset voivat hyötyä hengitystieviruksia vastaan suunnatuista varotoimista, kuten rokotuksista (jos niitä on saatavilla), ja mahdollisista riskeistä keskustelemisesta terveydenhuollon tarjoajien kanssa”, sanoo tutkimuksen toinen pääkirjoittaja, MECCC:n Cancer Sleep Instituten johtaja, solubiologian, onkologian ja lääketieteen professori sekä Albert Einstein College of Medicinen syöpätutkimuksen Rose Falkenstein -professuurin haltija, tohtori Julio Aguirre-Guiso.

Tutkimusta johti Coloradon yliopiston syöpäkeskuksen apulaisjohtaja, filosofian tohtori James DeGregory. Mukana tutkimuksen johtajina olivat filosofian tohtori Mercedes Rincon (CU Anschutz) ja filosofian tohtori Roel Verheulen (Utrechtin yliopisto, Alankomaat ja Imperial College London).

"Tämä on monimutkainen ja monitieteinen tutkimus, joka todella vaati tiimityötä", sanoi tohtori DeGregori.

"Nukkuvat solut" heräävät hiirissä

Ennen tätä tutkimusta oli jonkin verran näyttöä siitä, että tulehdusprosessit voivat "herättää" levinneitä syöpäsoluja (DCC). Nämä ovat soluja, jotka ovat irronneet primaarisesta kasvaimesta ja levinneet kaukaisiin elimiin, usein pysyen lepotilassa pitkiä aikoja.

”COVID-19-pandemian aikana on ollut yksittäisiä raportteja, jotka viittaavat syöpäkuolleisuuden mahdolliseen lisääntymiseen. Tämä vahvistaa hypoteesia, jonka mukaan vakava tulehdus voi edistää lepotilassa olevien DCC-solujen aktivoitumista”, sanoo tohtori Aguirre-Guiso, joka johtaa myös MECCC:n kasvainten mikroympäristön ja metastaasien tutkimusohjelmaa.

Tutkijat testasivat tätä hypoteesia käyttämällä ainutlaatuisia metastaattisen rintasyövän hiirimalleja, jotka on kehitetty tohtori Aguirre-Guison laboratoriossa. Näissä malleissa on keuhkoissa uinuvia DCC-soluja, ja siksi ne jäljittelevät tarkasti taudin tärkeää osa-aluetta ihmisillä.

Hiiret altistettiin SARS-CoV-2- tai influenssaviruksille. Molemmissa tapauksissa hengitystieinfektiot johtivat lepotilassa olevien DCC-solujen heräämiseen keuhkoissa, mikä aiheutti massiivisen etäpesäkkeiden kasvun infektion jälkeisten päivien aikana ja etäpesäkkeiden ilmaantumisen kahden viikon kuluessa.

"Uinuvassa tilassa olevat syöpäsolut ovat kuin hylätyn tulipalon jälkeensä jättämät hiillokset, ja hengitystievirukset ovat kuin voimakas tuuli, joka levittää liekkejä", tohtori DeGregori sanoi.

Molekyylianalyysi osoitti, että lepotilassa olevien DCC-solujen aktivaation laukaisee interleukiini-6 (IL-6), immuunisolujen infektion tai vamman seurauksena vapauttama proteiini.

”IL-6:n löytäminen keskeiseksi DCC-solujen heräämisen välittäjäksi viittaa siihen, että IL-6-estäjien tai muiden kohdennettujen immunoterapioiden käyttö voi estää tai lieventää metastaattisten uusiutumista virusinfektion jälkeen”, sanoi tohtori Aguirre-Guiso.

Kaksi väestötutkimusta vahvistaa myös ihmisille aiheutuvan riskin

COVID-19-pandemia on tarjonnut ainutlaatuisen tilaisuuden tutkia hengitystievirusten (tässä tapauksessa SARS-CoV-2) vaikutusta syövän etenemiseen. Tutkimusryhmä analysoi kaksi suurta aineistoa ja löysi tukea hypoteesilleen: remissiopotilaiden hengitystieinfektiot liittyvät etäpesäkkeiden etenemiseen.

Ensimmäisessä tutkimuksessa käytettiin UK Biobankia, yli 500 000 osallistujan väestöpohjaista kohorttia, joista osalla oli diagnosoitu syöpä jo ennen pandemiaa. Utrechtin yliopiston ja Imperial College Londonin tutkijat selvittivät, lisäsikö COVID-19-infektio syöpäkuoleman riskiä näillä ihmisillä. He keskittyivät syöpään sairastuneisiin, joilla oli diagnosoitu syöpä vähintään viisi vuotta ennen pandemiaa, mikä tarkoittaa, että he olivat todennäköisesti remissiossa. Näistä 487 henkilöllä oli positiivinen COVID-19-testitulos, ja heidät yhdistettiin 4 350 verrokkiin, joilla oli negatiivinen testitulos.

Poissuljettuaan COVID-19-tautiin kuolleet potilaat tutkijat havaitsivat, että COVID-19-tautia sairastaneilla syöpäpotilailla oli lähes kaksi kertaa suurempi todennäköisyys kuolla syöpään kuin niillä, joilla ei ollut COVID-19-tautia.

”Tämä vaikutus oli selkein ensimmäisen vuoden aikana infektion jälkeen”, tohtori Verheulen sanoi. Kasvaimen nopea eteneminen ihmisillä vastasi eläinmalleissa havaittua lepotilassa olevien syöpäsolujen dramaattista kasvua.

Toisessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin Flatiron Healthin (USA) tietokantaa, tutkijat Junxiao Hu ja Dexiang Gao analysoivat tietoja 280 onkologisella klinikalla hoidetuista rintasyöpäpotilaista. He vertasivat keuhkometastaasien ilmaantuvuutta potilailla, joilla ei ollut COVID-19-tartuntaa (36 216), ja potilailla, joilla oli (532). 52 kuukauden seurannan aikana COVID-19-tartunnan saaneilla oli lähes 50 % suurempi riski saada keuhkometastaaseja kuin potilailla, joilla oli sama diagnoosi ilman COVID-19-tartuntaa.

”Tuloksemme viittaavat siihen, että syövästä selviytyneillä voi olla lisääntynyt riski uusiutua ja saada etäpesäkkeitä yleisten hengitystieinfektioiden jälkeen”, sanoi tohtori Verheulen. ”On tärkeää huomata, että tutkimuksemme tehtiin ennen COVID-19-rokotteiden saatavuutta.”

”Ymmärtämällä taustalla olevat mekanismit pyrimme kehittämään interventioita, jotka voivat rajoittaa etäpesäkkeiden etenemisen riskiä syövästä selviytyneillä, joilla on ollut hengitystievirusinfektio”, sanoi tohtori DeGregori. ”Aiomme myös laajentaa tutkimuksiamme – sekä eläinmalleissa että kliinisten tietojen analysoinnilla – muihin syöpätyyppeihin ja muihin elimiin, joihin etäpesäkkeet vaikuttavat. Hengitystievirusinfektiot ovat tulleet jäädäkseen, joten meidän on ymmärrettävä niiden pitkän aikavälin seuraukset.”