Ensimmäinen ihmisen miniaivo, jossa on toimiva veri-aivoeste, on luotu...

Cincinnati Children'sin asiantuntijoiden johtaman ryhmän uusi tutkimus on johtanut maailman ensimmäisten täysin toimivan veri-aivoesteen (BBB) luomiseen.

Tämä merkittävä läpimurto, joka julkaistiin Cell Stem Cell -lehdessä, lupaa nopeuttaa ymmärrystä ja parantaa hoitoja monissa aivosairauksissa, kuten aivohalvauksessa, aivoverisuonisairaudessa, aivosyövässä, Alzheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, Parkinsonin taudissa ja muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

"Aidon ihmisen BBB-mallin puute on ollut merkittävä este neurologisten sairauksien tutkimisessa", sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja, tohtori Ziyuan Guo.

"Läpimurtomme koskee ihmisen BBB-organoidien luomista ihmisen pluripotenteista kantasoluista. Tämä jäljittelee ihmisen neurovaskulaarista kehitystä ja luo tarkan kuvan kasvavan ja toimivan aivokudoksen esteestä. Tämä on tärkeä edistysaskel, koska käyttämämme eläinmallit eivät heijasta tarkasti ihmisen aivojen kehitystä ja BBB:n toimintaa."

Mikä on veri-aivoeste?

Toisin kuin muualla kehossamme, aivojen verisuonissa on ylimääräinen kerros tiiviisti pakattuja soluja, jotka rajoittavat jyrkästi verenkierrosta keskushermostoon (CNS) kulkeutuvien molekyylien kokoa.

Oikein toimiva este pitää aivot terveinä estämällä haitallisten aineiden pääsyn aivoihin ja samalla sallimalla elintärkeiden ravintoaineiden pääsyn aivoihin. Sama este estää kuitenkin myös monien potentiaalisesti hyödyllisten lääkkeiden pääsyn aivoihin. Lisäksi useita neurologisia häiriöitä syntyy tai pahenee, kun BBB ei muodostu oikein tai alkaa hajota.

Ihmisen ja eläimen aivojen merkittävät erot ovat johtaneet siihen, että monet eläinmalleilla kehitetyt lupaavat uudet lääkkeet eivät myöhemmin vastaa odotuksia ihmisillä testattaessa.

"Nyt kantasolujen biotekniikan avulla olemme kehittäneet innovatiivisen ihmisen kantasoluihin perustuvan alustan, jonka avulla voimme tutkia BBB:n toimintaa ja toimintahäiriöitä sääteleviä monimutkaisia mekanismeja. Tämä tarjoaa ennennäkemättömiä mahdollisuuksia lääkekehitykseen ja terapeuttisiin interventioihin", Guo sanoo.

Pitkäaikaisen ongelman voittaminen

Tutkimusryhmät ympäri maailmaa kilpailevat kehittääkseen aivoorganoideja – pieniä, kasvavia 3D-rakenteita, jotka jäljittelevät aivojen muodostumisen alkuvaiheita. Toisin kuin litteässä laboratoriomaljassa kasvatetut solut, organoidisolut ovat yhteydessä toisiinsa. Ne organisoituvat itsestään pallomaisiin muotoihin ja "keskustelevat" toistensa kanssa, aivan kuten ihmissolut tekevät alkionkehityksen aikana.

Cincinnati Children's on ollut johtava muuntyyppisten organoidien kehittäjä, mukaan lukien maailman ensimmäiset toiminnalliset suoliston, mahalaukun ja ruokatorven organoidit. Mutta tähän mennessä yksikään tutkimuskeskus ei ole onnistunut luomaan aivoorganoidia, joka sisältää ihmisen aivojen verisuonissa esiintyvän erityisen suojakerroksen.

Kutsumme niitä uusiksi malleiksi "BBB-assembloideiksi".

Tutkimusryhmä nimesi uuden mallinsa "BBB-assembloidiksi". Nimi heijastaa saavutusta, joka mahdollisti tämän läpimurron. Nämä assembloidit yhdistävät kahdenlaisia organoideja: aivoorganoideja, jotka jäljittelevät ihmisen aivokudosta, ja verisuonten organoideja, jotka jäljittelevät verisuonirakenteita.

Yhdistämisprosessi alkoi aivojen organoideilla, joiden halkaisija oli 3–4 millimetriä, ja verisuonten organoideilla, joiden halkaisija oli noin 1 millimetri. Noin kuukauden kuluessa nämä erilliset rakenteet yhdistyivät yhdeksi palloksi, jonka halkaisija oli hieman yli 4 millimetriä (noin 1/8 tuumaa eli seesaminsiemenen kokoinen).

Kuvan kuvaus: Kahden organoidityypin yhdistäminen ihmisen aivojen organoidiksi, joka sisältää veri-aivoesteen. Kuva: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Nämä integroituneet organoidit luovat uudelleen monia ihmisaivoissa havaittavista monimutkaisista neurovaskulaarisista vuorovaikutuksista, mutta ne eivät ole täydellisiä aivomalleja. Kudos ei esimerkiksi sisällä immuunisoluja eikä sillä ole yhteyksiä muuhun kehon hermostoon.

Cincinnati Childrenin tutkimusryhmät ovat edistyneet muissakin solutyypeistä peräisin olevien organoidien yhdistämisessä ja kerrostamisessa monimutkaisempien "seuraavan sukupolven organoidien" luomiseksi. Nämä edistysaskeleet ovat auttaneet uutta tutkimusta aivoorganoidien luomiseksi.

Tärkeää on, että BBB-kokoonpanoja voidaan kasvattaa käyttämällä neurotyypillisiä ihmisen kantasoluja tai kantasoluja ihmisiltä, joilla on tiettyjä aivosairauksia, mikä heijastaa geenivariantteja ja muita tiloja, jotka voivat johtaa veri-aivoesteen toiminnan heikkenemiseen.

Alustava todiste konseptista

Osoittaakseen uusien assembloidien potentiaalisen hyödyllisyyden tutkimusryhmä käytti potilasperäisiä kantasoluja luodakseen assembloideja, jotka toistivat tarkasti harvinaisen aivosairauden, aivojen kavernoottisen epämuodostuman, keskeiset piirteet.

Tämä geneettinen häiriö, jolle on ominaista veri-aivoesteen eheyden heikkeneminen, johtaa aivojen poikkeavien verisuonten kasaantumiseen, jotka usein muistuttavat ulkonäöltään vadelmia. Häiriö lisää merkittävästi aivohalvauksen riskiä.

"Mallimme toisti tarkasti taudin fenotyypin, mikä tarjoaa uusia näkemyksiä aivoverisuonisairauksien molekyyli- ja solupatologiasta", Guo sanoo.

Mahdolliset sovellukset

Yhteiskirjoittajat näkevät BBB-kokoonpanoille useita potentiaalisia sovelluksia:

• Personoitu lääkeaineseulonta: Potilaista peräisin olevat BBB-kokoonpanot voivat toimia avatareina, jotka räätälöivät hoidon potilaille heidän ainutlaatuisten geneettisten ja molekyyliprofiiliensa perusteella.
• Sairausmallinnus: Useiden neurovaskulaaristen sairauksien, mukaan lukien harvinaisten ja geneettisesti monimutkaisten sairauksien, tutkimukseen puuttuvat hyvät mallijärjestelmät. BBB-kokoonpanojen luomisessa onnistuminen voisi nopeuttaa ihmisen aivokudosmallien kehittämistä laajemmalle sairauksien alueelle.
• Suuritehoinen lääkekehitys: Assembloidituotannon skaalaaminen voisi mahdollistaa tarkemman ja nopeamman analyysin siitä, voivatko potentiaaliset aivolääkkeet tehokkaasti ylittää aivo-ajun esteen.
• Ympäristömyrkkyjen testaus: Usein eläinmallijärjestelmiin perustuvat BBB-kokoonpanot voivat auttaa arvioimaan ympäristösaasteiden, lääkkeiden ja muiden kemiallisten yhdisteiden myrkyllisiä vaikutuksia.
• Immunoterapian kehitys: Tutkimalla BBB:n roolia neuroinflammatorisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, uudet kokoonpanot voivat tukea immuunihoitojen toimittamista aivoihin.
• Biotekniikka ja biomateriaalitutkimus: Biolääketieteen insinöörit ja materiaalitieteilijät voivat hyödyntää laboratoriossa saatavilla olevaa BBB-mallia uusien biomateriaalien, lääkeaineiden annosteluvälineiden ja kudosteknologioiden testaamiseen.

"Kaiken kaikkiaan BBB-kokoonpanot edustavat mullistavaa teknologiaa, jolla on laajat vaikutukset neurotieteeseen, lääkekehitykseen ja yksilölliseen lääketieteeseen", Guo sanoo.