Huumeiden vaikutus sikiöön

Ongelma huumeiden mahdollisten haittavaikutusten arvioinnissa sikiöön on yksi vaikeimmista, kun käsitellään turvallista farmakoterapiaa sekä ennen raskautta että raskauden aikana. Kirjallisuuden mukaan tällä hetkellä 10-18 prosenttia syntyneistä lapsista on jonkin verran poikkeavaa kehityksestä. Kaksisuustyyppisissä synnynnäisissä epämuodostumissa, perustana olevaa etiologista tekijää ei pääsääntöisesti voida todeta. Uskotaan, että nämä ovat yhdistettyjä (mukaan lukien lääkeaineiden) vaikutukset ja erityisesti geneettiset häiriöt ja muut perinnöllisten laitteiden virheet. Kuitenkin vähintään 5% poikkeavuuksista on osoitettu suoralla syy-yhteydellä huumeiden käytön kanssa raskauden aikana.

[1]

Historiallinen tutkimus huumeiden vaikutuksista sikiöön

60-luvun alussa-luvun XX vuosisadan, kun Eurooppa syntyi lähes 10 000 lasta phocomelia todistettiin, että suhde epämuodostumia vastaanoton raskauden rauhoittava Talidomidi eli todettiin, että huumeiden epämuodostumia. On tyypillistä, että tämän lääkkeen prekliiniset tutkimukset, jotka suoritettiin useille jyrsijöille, eivät paljastaneet teratogeenistä vaikutusta. Näin ollen tällä hetkellä, useimmat kehittäjät uusien lääkkeiden puuttuessa embryotoksinen, teratogeeninen ja alkion materiaalin kokeiluun vielä mieluummin ei suositella käytettäväksi raskauden aikana vahvistaa turvallisesti lääkkeen jälkeen tilastollinen analyysi sen käyttöä raskaana,

60-luvun lopulla luotiin teratogeneesin tosiasia, joka oli luonteeltaan erilainen. On todettu, että monissa tapauksissa okasolusyöpä emätin syöpä nuoruusiässä ja nuorena rekisteröidään tyttöjen äitien raskauden otti dietyylistilbestrolimono - synteettinen huume ei-steroidista rakenne voimakas estrogeenin vaikutusta. Vuonna kertoo vielä, että lisäksi kasvaimia, tytöt usein tunnistaa joukon poikkeavuuksia sukuelinten (satulamaisia tai T-muotoinen kohtu, kohdun hypoplasia, kohdunkaulan ahtauma), kun taas urospuolinen sikiö lääkeaine aiheutti kehittämiseen kystat lisäkives, niiden hypoplasiaa ja piilokiveksisyys vuonna syntymäajan jälkeen. Toisin sanoen, se on todistettu, että haittavaikutukset huumeidenkäytön raskauden aikana voidaan rekisteröidä paitsi sikiön ja vastasyntyneen, mutta myös kehittää jälkeen riittävän pitkän ajan.

Vuonna 80-luvun lopulla - 90-luvun alussa-luvulla kokeellisessa tutkimuksessa ominaisuuksien vaikutusta sikiöön useiden hormonien (ensimmäinen - synteettiset progestiinit, ja sitten jotkut glukokortikoidit), nimeämä raskaana, on todettu, että ns käyttäytymiseen epämuodostumia. Sen ydin on se, että jopa 13-14 raskausviikolla ole sukupuolierot rakenteessa, metabolinen ja fysiologiset indikaattorit sikiön aivojen. Vasta sen jälkeen etoyu elämä alkaa näkyä erityisesti henkilöille, mies tai nainen ominaisuuksia, jotka määrittävät edelleen eroja käyttäytymistä, aggressiivisuus, pyöräily (naisilla) tai acyclicity (miesten), tuotanto sukupuolihormonien, joka on ilmeisesti yhdistetty sarjaankytkennän perinnöllisten deterministiset mekanismit, jotka määrittävät tulevaisuudessa muodostuvan miehen tai naisen organismin seksuaalisen, myös psykologisen, erilaistumisen.

Joten, jos ensimmäinen lääke epämuodostumia ymmärtää kirjaimellisesti (teratos - freak Genesis - kehitys) ja liittyy kyky huumeita käytetään raskauden aikana, aiheuttaa brutto anatominen poikkeavuuksia kehitystä viime vuosina, ja kertyminen tosiasioihin perustuvan aineiston, termin merkittävästi laajentunut ja on nyt nimeltään teratogeeneille aineille, joiden käyttö ennen raskautta tai sen aikana saa kehittämisen rakenteellisia poikkeavuuksia, metabolinen tai fysiologinen toimintahäiriö, muutos psi psykologisia tai käyttäytymishäiriöitä vastasyntyneissä syntymähetkellä tai synnytyksen jälkeisenä aikana.

Syy teratogenesis joissakin tapauksissa saattaa olla mutaatioita sukusoluissa vanhemmille. Toisin sanoen, teratogeenisen vaikutus tässä tapauksessa epäsuorasti (mutaatio) ja viivästynyt (vaikutukset vanhempien suorittaa kauan ennen puhkeamista raskauden). Tällaisissa tapauksissa, hedelmöittää munasolun voi olla riittämätön, mikä johtaa automaattisesti joko mahdotonta suunnittelun tai sen epänormaali kehitys hedelmöityksen jälkeen, mikä voi puolestaan johtaa spontaaniin päättyminen tai alkion kehitykseen, tai muodostamalla tiettyjen poikkeavuuksia sikiössä. Yksi esimerkki on käyttää metotreksaatin naisilla varten konservatiivinen hoito kohdunulkoinen raskaus. Kuten muiden sytotoksisten lääkkeiden, huumeiden estää mitoosin ja estää niiden kasvun aktiivisesti lisääntyvien solujen, mukaan lukien sukupuoli. Raskaus nämä naiset kulkee suuri riski sikiön epämuodostumien. Koska farmakodynamiikasta syöpälääkkeiden jälkeen soveltaa niitä hedelmällisessä iässä olevia naisia säilyy riski saada vauvan kanssa epämuodostumia, jotka olisi otettava huomioon suunniteltaessa raskautta näillä potilailla. Jälkeen antineoplastinen terapia, hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee ohjata ryhmä riski sikiön epämuodostumien, mikä edelleen vaatii sikiödiagnostiikkaa alkaen alkuraskauden.

Ne edustavat tiettyä vaaraa ja valmisteiden kanssa pitkäaikaisen vaikutuksen, joka, kun viedään ei-raskaana oleva nainen, Kauan veressä ja voi olla negatiivinen vaikutus sikiöön, jos raskaus tänä aikana. Esimerkiksi, etretinaattia - yksi metaboliitti acitretin, synteettinen analogi retinoiinihapon, joka on yleisesti käytetty viime vuosina psoriaasin hoidossa ja synnynnäinen iktyoosista, - on puoli-elämän 120päivä kokeiluun on teratogeenisiä vaikutuksia. Kuten muutkin synteettiset retinoideja, hän kuuluu lääkeaineryhmään, se on ehdottomasti kontraindisoitu raskauden aikana, sillä se aiheuttaa poikkeavuuksia raajan luut kasvoissa ja kallo, sydän, keskushermoston, virtsan ja lisääntymiselimiin, hypoplasia korvat.

Ehkäisyyn käytetään synteettistä progestiini-medroksiprogesteronia depotina. Yhdellä pistoksella on ehkäistävä vaikutus kolmen kuukauden ajan, mutta myöhemmin, kun lääkkeellä ei enää ole tällaista vaikutusta, sen jäljet löytyvät verestä 9-12 kuukauden ajan. Synteettiset progestiinit kuuluvat myös ryhmään huumeita, jotka ovat täysin vasta-aiheita raskauden aikana. Jos lääkkeen käyttö kielletään ennen turvallisen raskauden ajankohtaa, potilaiden on käytettävä 2 vuotta muita ehkäisymenetelmiä.

Kuinka huumeet vaikuttavat sikiöön?

Useammin sikiön kehityshäiriöt johtuvat epätasa-arvoisista tekijöistä, erityisesti huumeista, epäasianmukaisesta kehityksestä. Tällöin tämän tekijän vaikutusjakso on erittäin tärkeä. Henkilöllä, jota voidaan soveltaa, erotetaan kolme tällaista ajanjaksoa:

1. jopa 3 viikkoa. Raskaus (blastogeneesikausi). Sille on tunnusomaista zygotin nopea segmentoituminen, blastomeerien ja blastoyyttien muodostuminen. Johtuen siitä, että tällä kaudella ole erilaistuminen yksittäisten elinten ja järjestelmien alkion, pitkään on ajateltu, että tällä kaudella alkio on herkkä huumeita. Myöhemmin osoitettiin, että lääkkeiden vaikutusta vuonna alkuvaiheista raskauden, vaikka se ei liity kehittymistä brutto poikkeavuuksia alkion kehitystä, mutta pääsääntöisesti johtaa hänen kuolemaansa (embrioletalny vaikutus) ja spontaani keskenmeno. Koska lääkealtistusta tällaisissa tapauksissa tehdään ennen perustamista raskauteen, usein tosiasia raskauden keskeytys naisen huomaamatta tai pidetään viivästyttää seuraavan kuukautiset. Abortin yksityiskohtainen histologinen ja embryologinen analyysi osoitti, että huumeiden vaikutus tänä aikana on tyypillistä yleiselle toksisuudelle. On myös osoitettu, että tällä hetkellä useat aineet ovat aktiivisia teratogeeneja (syklofosfamidi, estrogeenit);
2. 4.-9. Raskausviikkoa (organogeneesi kausi) pidetään kriittisin aika synnynnäisten puutteiden indusoimiseksi ihmisillä. Tänä ajanjaksona sukusolujen intensiivinen murskaus, niiden migraatio ja eriytyminen eri elimiin. Raskauden 56. Päivän (10 viikon) aikana muodostuu tärkeimmät elimet ja järjestelmät, lukuun ottamatta hermoja, sukuelimiä ja aistinvaraisia elimiä, joiden histogeneesi kestää jopa 150 päivää. Tänä aikana lähes kaikki lääkkeet siirretään äidin verestä alkioon ja niiden pitoisuus äidin veressä ja sikiö on lähes sama. Samanaikaisesti sikiön solurakenteet ovat herkempiä lääkkeiden vaikutukselle kuin äidin organismin solut, joiden seurauksena normaali morfogeneesi voi häiriintyä ja synnynnäiset epämuodostumat voivat muodostua;
3. sikiöjakson, jonka alkuosa peruselinten erilaistuminen on jo tapahtunut, on ominaista histogeneesi ja sikiön kasvu. Tänä aikana lääkevalmisteiden biotransformaatio äiti-placenta-sikiössä on jo käynnissä. Muodostunut istukka alkaa täyttää sulkufunktion, ja siksi lääkeaineen pitoisuus sikiössä on tavallisesti pienempi kuin äidin kehossa. Huumeiden kielteinen vaikutus tänä aikana ei tavallisesti aiheuta brutto rakenteellisia tai spesifisiä kehityshäiriöitä ja sillä on luonteenomaista sikiön kasvun hidastuminen. Samalla säilytetään mahdollisia vaikutuksia kehittämiseen hermoston, elimet kuulon, näön, sukuelimiin, erityisesti naisten, samoin kuin toipumassa sikiön metabolinen ja toiminnallisia järjestelmiä. Joten, näköhermon surkastuminen, kuurous, vesipää ja kehitysvammaisuus on raportoitu vastasyntyneillä, joiden äidit käyttivät kumariinijohdannainen varfariinin II ja jopa III raskauskolmanneksen aikana. Samaan aikaan on muodostettu edellä kuvattu ilmiö "käyttäytymiseen" teratogenesis liittyy tietysti se rikkoo prosessien sakon erilaistumisen aineenvaihduntaan kudoksissa aivojen ja toiminnallisia yhteyksiä neuronien vaikutuksen alaisena sukupuolisteroidihormonit.

Lisäksi pitkäaikainen altistuminen välttämätöntä saada epämuodostumia lääkkeen annos, lajien herkkyyttä lääkkeiden vaikutusta ja geneettisesti deterministinen Yksilön herkkyyden toiminnan tietylle lääkkeelle. Joten, talidomidovaya tragedia tapahtui pitkälti siksi lääkkeen vaikutusta tutkittiin kokeilu rotilla, hamstereita ja koirat, joiden todettiin myöhemmin, toisin kuin ihmisen ei ole herkkiä talidomidin. Samalla hiiren hedelmä osoittautui herkäksi asetyylisalisyylihapon vaikutukselle ja erittäin herkkä glukokortikosteroideille. Jälkimmäinen, kun sitä käytetään raskauden alkuvaiheessa ihmisillä, johtaa kitalaerun hajoamiseen enintään 1 prosentissa tapauksista. On tärkeää arvioida tiettyjen huumetyhmien raskauden aikana käytettävän riskin aste. Laadun mukaan suosituksia valvonnan toimiston Food and Drug, USA: n rahoitus (FDA), kaikki lääkkeet, riippuen riski ja taso haittavaikutusten, erityisesti teratogeenisia vaikutuksia sikiöön, jakaa viiteen ryhmään.

1. Luokka X - valmisteet, joiden teratogeeninen vaikutus todistetaan kokeessa ja klinikalla. Vaara niiden käytöstä raskauden aikana ylittää mahdolliset edut, joiden yhteydessä ne ovat kategorisesti vasta-aiheita raskaana oleville naisille.
2. Luokka D - valmisteet, joiden teratogeeninen tai muu haitallinen vaikutus sikiöön on todettu. Niiden käyttö raskauden aikana on riskialtista, mutta se on odotettua hyötyä alhaisempi.
3. Luokka C - valmisteet, joiden teratogeeninen tai alkiotoksinen vaikutus todetaan kokeessa, mutta kliinisiä tutkimuksia ei ole suoritettu. Hakemuksen käyttö ylittää riskin.
4. Luokka B - valmisteet, joiden teratogeenista vaikutusta ei havaittu kokeessa ja alkiotoksista vaikutusta ei havaittu lapsilla, joiden äidit käyttivät tätä lääkettä.
5. Luokka A: ei havaittu haitallisia vaikutuksia lääkkeeseen sikiöön kokeessa ja kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Lääkkeet, jotka ovat täysin vasta-aiheita raskauden aikana (luokka X)

Lääketiede	Vaikutukset sikiöön
Aminoptyerin	Useita epämuodostumia, sikiön kehittymisen synnynnäistä hidastumista, kallon kasvosuhteen poikkeavuuksia, sikiön kuolemaa
Androgeny	Naisten sikiön masculinisaatio, raajojen lyhentäminen, henkitorven poikkeavuudet, ruokatorvi, sydän- ja verisuonijärjestelmän puutteet
Dietyylistilbestrol	Emättimen adenokarsinooma, kohdunkaulan patologia, peniksen ja kiveksen patologia
Streptomysiiniä	Kuurous
Dieulafiram	Spontaani abortit, raajojen katkaisu, klubin jalka
Ergotamiinin	Spontaani abortit, keskushermoston ärsytysoireet
Estrogeenit	Synnynnäiset sydänvika, uroksen sikiön naisistuminen, vaskulaariset poikkeavuudet
Inhalaatioanesteetit	Spontaani abortit, epämuodostumat
Jodidit, jodi 131	Rakkaus, kilpirauhasen vajaatoiminta, kretinismi
Kinoneja	Henkinen hidastuminen, ototoksisuus, synnynnäinen glaukooma, virtsaputki- ja lisääntymisjärjestelmien poikkeavuudet, sikiökuolema
Talidomidi	Raajojen, sydämen, munuaisten ja ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia
Trimetadioni	Ominaisuus face (Y-muotoinen kulmakarvat, epikant, alikehitykseen ja alhainen korvien asento, harva hampaat, suulakihalkioita, matala-set silmät), sydämen poikkeavuudet, ruokatorven, henkitorven, kehitysvammaisuus
Synteettiset retinoidit (isotretinoiini, etretinaatti)	Räpästen epämuodostumat, kallon kasvojen osa, sydämen vajaatoiminta, keskushermostosysteemi (hydrocephalus, kuurous), virtsatiet ja lisääntymisjärjestelmät, auriclesien kehittymättömyys. Henkinen hidastuminen (> 50%)
Raloksifeeni	Lisääntymisjärjestelmän kehittymisen rikkomukset
Progestiinit (19-norsteroidit)	Naaraspuolisen sikiön masculinisaatio, klitoriksen kasvu, lumbosakraali fuusio

Lääkkeet, joiden käyttö raskauden aikana liittyy korkeaan riskiin (luokka B)

Lääketiede	Vaikutukset vastasyntyneen sikiöön
Antibiootit Tetratsiklinы (doksisykliini, demeklopiklin, minosykliini) Aminoglikozidы (amikasiini, kanamysiini, neomysiini, netilmysiini, tobramysiini) Ftorhinolonы kloramfenikolia (levomitsetin)	Turvallinen raskauden ensimmäisten 18 viikon aikana. Myöhemmin aiheuttaa diskoloratsiyu hampaat (ruskea väri), hypoplasia hammaskiille, luu dysplasia Synnynnäinen kuurous, munuaistoksista vaikutusta Vt ruston (hondrotoksichnost) agranulosytoosi, aplastinen anemia, harmaa oireyhtymän vastasyntyneiden
Nitrofurintoin	Hemolyysi, hampaiden keltainen väri, hyperbilirubinemia vastasyntyneen aikana
Antiviraaliset aineet gansikloviiri ribaviriini tsalsitabiini	Kokeessa sillä on teratogeeninen ja alkiotoksinen vaikutus, jolla on teratogeeninen ja / tai alkio-tappava vaikutus lähes kaikissa eläinlajeissa. Teratogeeninen vaikutus kuvataan kahdessa eläinten lajissa
Antifungaalinen tarkoittaa Griseofulvin flukonatsolia	Artropatia 150 mg: n kerta-annos ei johda negatiiviseen vaikutukseen raskauden aikana. Säännöllinen saanti 400-800 mg / vrk aiheuttaa kohdunsisäisiä epämuodostumia
Paraboliset tuotteet Albendatsoli	Eräiden eläinlajien kokeessa teratogeeninen vaikutus rekisteröitiin
Antidepressantit Litiumkarbonaatti Tricyclic MAO -inhibiittorit	Synnynnäinen sydänvika (1: 150), useimmiten Ebstein anomalia, sydämen rytmihäiriöt, struuma, keskushermoston depressio, hypotensio, vastasyntyneiden syanoosi häiriöt hengityselimiä, takykardia, virtsaumpi, tysvaikeusoireyhtymän vastasyntyneen Hitaampi sikiön kehitykselle ja vastasyntyneen, heikentynyt käyttäytymisen reaktiot
Kumariinijohdannaiset	Varfariini (coumaric) embryopathy nenän hypoplasia, choanal umpeuman chondrodysplasia, sokeus, kuurous, vesipää, macrocephaly, kehitysvammaisuus
Indometasiinia	Ductus arteriosuksen ennenaikainen sulkeutuminen, keuhkoverenpainetauti, pitkäaikainen käyttö - kasvun hidastuminen, heikentynyt sydänpulmonaalinen adaptaatio (vaarallisempi raskauden kolmannella neljänneksellä)
Antikonvulsiiviset lääkkeet Fenytoiini (difeneni) Valproiinihappo fenobarbitaali	Hydantoiini sikiön oireyhtymä (laajennettu tasainen ja matalan sijaitsee reikä, lyhyt nenä, ptoosia, hypertelorismi, hypoplasia yläleuan, suuri suu, ulkonevat huulet, huuli ja niin edelleen.) Selkärankahalkion, suulakihalkioita, usein pieniä poikkeamia - hemangiooma, nivustyräleikkauksissa, ristiriita recti, telangiectasias, hypertelorismi muodonmuutos korvat, hidas kehitys. CNS-masennus, kuulon heikkeneminen, anemia, vapina, vetäytymis-oireyhtymä, hypertensio
ACE-estäjät	Malignantit, hypotrofia, raajojen kontraktuurit, kallon kasvon muodonmuutos, keuhko-hypoplasia, joskus synnytyksen jälkeinen kuolema (vaarallisemmat raskauden toisella puoliskolla)
Moninkertainen	Nenän limakalvon, hypotermian, bradykardian, keskushermoston masennuksen, letargian hyperkemia
Klorokiini	Hermosto, kuulo, tasapaino, näkö
Antineoplastiset aineet	Useat epämuodostumat, jäädytetty raskaus, sikiön kohdunsisäinen kasvun hidastuminen
Antithyroid-lääkkeet (tiamatsoli)	Goiter, päänahan keskimmäisen osan haavauma
Inhibiittorit aivolisäkkeen hormonin Danazol Gesterinon	Vastaanoton jälkeen 8 aurinko, alkaen käsitys voi aiheuttaa virilization sikiön naisen. Saattaa aiheuttaa naisen sikiön maskuliinisuutta
Bentsodiatsepiinijohdannaiset (diatsepaami, hlozepidi)	Masennus, uneliaisuus vastasyntyneisyyskaudella (johtuen erittäin hidas poistuminen), harvoin - epämuodostumia muistuttavia sikiön alkoholin oireyhtymä, synnynnäinen sydänvika ja verisuonet (ei kuvassa)
D-vitamiinia suurella annoksella	Elinten kalsifiointi
Penisillamiini	Mahdolliset puutteet sidekudoksen kehittymisessä - kehityshäiriöt, ihosairaus, suonikohju, laskimoiden haavoittuvuus, tyrä

Lopuksi haluan todeta, että vaikka 40 vuotta sitten ensimmäisen kuvauksen tapauksista huumeiden epämuodostumia, tutkimus tämä ongelma on edelleen suurelta osin vielä vaiheessa ensisijaisen keskittymisen ja ymmärtämistä materiaalista, mikä johtuu useista syistä. Vain suhteellisen pieni luettelo huumeita käytetään järjestelmällisesti, ja ei aina voida peruuttaa potilaan raskauden takia (protivoepileticheskie, TB, rauhoittavat ja mielisairaudet, suun diabeteslääke diabeteksen, antikoagulantteja jälkeen proteesin sydänläpät jne). Se on sivuvaikutus näiden lääkkeiden sikiöön, jota on tutkittu eniten. Vuosittain lääketieteellisissä toteuttanut useita uusia lääkkeitä, usein täysin uusia kemiallinen rakenne, ja vaikka mukaisesti kansainvälisten sääntöjen tutkitaan niiden mahdollisia teratogeenisia vaikutuksia, on eläinten välillä, jotka eivät salli vaiheessa prekliinisissä tutkimuksissa tai kliinisissä kokeissa täysin turvallisuuden arvioimiseksi lääkkeen suunnitelma teratogeenisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Nämä tiedot voidaan saada vain kallis monikeskustutkimus farmakodynaamisista analyysi epidemiologisten tutkimusten käyttöön suuri joukko lääkkeitä potilaille. Huomattavia vaikeuksia esitetään arvio pitkäaikaisvaikutuksista huumeiden käyttöä raskauden aikana, varsinkin kun kyse on niiden mahdollista vaikutusta mielentilan tai käyttäytymisen reaktioista henkilön, koska niiden ominaisuuksia ei voi vain olla seurausta huumeiden käyttöä, mutta myös määräytyy geneettisesti määräytyvä tekijät, sosiaaliset olosuhteet ja koulutuksen henkilön, sekä muita haitallisia toimia (mukaan lukien kemikaalit) tekijät, rekisteröitymättä tietyt sikiön epämuodostumia Onko lapsi käytön jälkeen lääkettä raskaana, on vaikea erottaa, onko tämä johtuu lääkkeen tai seuraus vaikutuksia sikiöön taudinaiheuttaja, joka aiheutti tarvetta huumetta.

Eri erikoistuneiden lääkäreiden päivittäisessä toiminnassaan jo kertyneet tosiasiat mahdollistavat optimaalisen sairauksien farmakologisen hoidon sekä ennen raskautta että raskauden aikana ja välttää huumeiden sivuvaikutusten riski sikiöön.