Ensimmäinen kliininen tutkimus osoittaa CAR T -hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden eturauhassyövän hoidossa

Eturauhassyövän hoitoa immunoterapian avulla on tällä hetkellä vaikea toteuttaa. Kuitenkin tulokset maailman ensimmäisestä vaiheen 1 kliinisestä tutkimuksesta, jossa käytettiin kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapiaa, jonka tutkijat ovat kehittäneet City of Hopen, joka on yksi suurimmista syöväntutkimus- ja hoitoorganisaatioista Yhdysvalloissa, osoittivat, että potilaat, joilla on; Nature Medicine -lehdessä tänään julkaistun vaiheen 1 tutkimuksen mukaan eturauhassyöpää voidaan hoitaa turvallisesti solupohjaisella immunoterapialla, jolla on lupaava terapeuttinen vaikutus.

Tutkimuksessa hoidettiin 14 metastaattista kastraatioresistenttiä eturauhassyöpää (mCRPC) sairastavaa potilasta, joilla diagnosoitiin eturauhasen kantasoluantigeeni (PSCA), joka leviää eturauhasen ulkopuolelle ja joka ei reagoi hormonihoitoon, käyttämällä T-terapiasoluja, joilla on CAR.. Yli 34 000 miestä, joilla on tämäntyyppinen eturauhassyöpä, kuolee joka vuosi Yhdysvalloissa.

Saul Priceman, Ph.D., City of Hopen apulaisprofessori, hematologian ja hematopoieettisten solujen siirtämisen laitos, ja kollegat kehittivät CAR T-soluja, jotka kohdistuvat eturauhasen kantasoluantigeeniin (PSCA), jonka todettiin ilmentyvän voimakkaasti eturauhassyöpäpotilailla. Hoito otti potilaan immuunisolut eli T-solut verenkierrosta ja ohjelmoi ne uudelleen laboratoriossa CAR:illa tunnistamaan syöpäsolujen pinnalla oleva PSCA-proteiini ja hyökkäämään siihen. CAR T-solut injektoitiin sitten takaisin potilaan kehoon syöpäsolujen tappamiseksi.

Eturauhassyöpää on kutsuttu immuuniautiomaaksi – sumuinen kasvain, jota on vaikea hoitaa immuunihoidoilla, koska monet T-solut eivät pääse kasvaimen sisään. Tämän voittamiseksi tarvitaan jotain todella voimakasta. Tutkimuksemme osoittaa, että City of Hopen eturauhassyövän CAR T-soluterapia voi olla askel kohti tämän tavoitteen saavuttamista."

Tanya Dorff, PhD, City of Hopen genitourinary Diseases Program -osaston johtaja ja lääketieteellisen onkologian ja terapeuttisen tutkimuksen osaston professori

"Tutkimuksemme pääasiallinen havainto on, että kohdennetut PSCA CAR T-solut ovat turvallisia ja tehokkaita mCRPC:tä vastaan", Priceman lisäsi. "Tämä avaa mahdollisuuden kehittää edelleen tämäntyyppistä soluimmunoterapiaa näille potilaille, joilla ei tällä hetkellä ole muita tehokkaita hoitovaihtoehtoja."

Kokeilun tavoitteena oli tutkia hoidon turvallisuutta ja annosta rajoittavaa toksisuutta sekä alustavia tietoja hoidon tehosta potilailla.

Tutkimuksen tulos: Potilaat saivat yhden 100 miljoonan CAR T-solun infuusion ilman aikaisempaa lymfodepletioon liittyvää kemoterapiaa, jota käytetään rutiininomaisesti verisairauksien hoitoon CAR T-soluhoitojen tehokkuuden lisäämiseksi. Koska tämä oli ensimmäinen CAR T-solujen kliininen tutkimus, oli tärkeää arvioida pelkästään CAR T-solujen turvallisuus potilailla. Samalla CAR T-soluannoksella ja lymfodepletiolla ilmeni annosta rajoittava myrkyllinen kystiitti eli virtsarakon ärsytys. Dorff selitti, että PSCA:ta on myös virtsarakossa, joten CAR T-solut todennäköisesti hyökkäsivät virtsarakon soluihin aiheuttaen tulehdusta. Sitten tutkijat lisäsivät tutkimukseen uuden ryhmän, jolla oli vähentynyt lymfodepletio, mikä lievensi tätä myrkyllisyyttä. Neljällä 14 potilaasta PSA-tasot laskivat, mikä on eturauhassyöpäpotilaiden sairauden etenemisen sarjamerkki, mukaan lukien yhdellä potilaalla merkittävä lasku. Kuvissa näkyi hoitovasteet hoidettujen potilaiden alajoukossa. Viidellä 14 potilaasta oli lievä tai kohtalainen sytokiinien vapautumisoireyhtymä, joka voi johtua suuresta, nopeasta sytokiinien vapautumisesta immuunisoluista vereen ja on yleinen sivuvaikutus CAR T-soluhoidon jälkeen. CRS on hoidettavissa oleva sivuvaikutus. CAR T-solut eivät säilyneet korkeina pitoisuuksina 28 päivän tarkkailujakson jälkeen, mikä rajoitti hoidon tehokkuutta. Tämä on yleinen ongelma kiinteiden kasvainten hoidossa käytettävien CAR T-solujen alalla, ja tutkijat aikovat käsitellä sitä jatkotutkimuksessa City of Hopessa käyttämällä hoitoa, joka on nyt saatavilla ilmoittautumiseen. Yksi potilas, jolle oli jo tehty useita aikaisempia hoitoja, reagoi myönteisesti CAR T-soluhoitoon. Hänen PSA-tasonsa putosivat 95 prosenttia, ja myös syöpä luissa ja pehmytkudoksessa pieneni. Hän koki tämän myönteisen vastauksen noin kahdeksan kuukauden ajan.

"Potilaan tulokset olivat erittäin rohkaisevia, ja olemme syvästi kiitollisia hänen osallistumisestaan tutkimukseemme, samoin kuin muille potilaille ja heidän perheilleen", Dorff sanoi. "Haluamme jatkaa tätä terapiaa ja lisätä CAR T-solujen määrää ja jatkaa tiiviisti terveysongelmia, koska uskomme, että tämä voi parantaa hoidon tehokkuutta."

Vaiheen 1b kliiniseen tutkimukseen, jossa käytettiin PSCA CAR T-soluhoitoa yhdistettynä sädehoitoon kasvainten vastaisen toiminnan tehostamiseksi, pyritään ottamaan mukaan jopa 24 potilasta.

City of Hope, tunnustettu johtaja CAR T-soluhoidon alalla, on hoitanut lähes 1 500 potilasta sen jälkeen, kun se aloitti CAR T-soluterapiaohjelmansa 1990-luvun lopulla. Laitoksella on edelleen yksi maailman laajimmista CAR T-soluterapian kliinisistä tutkimusohjelmista, ja tällä hetkellä käynnissä on noin 70 kliinistä CAR T-solututkimusta, mukaan lukien 13 erilaista kiinteää kasvaintyyppiä. Tutkimuksissa käytetään Toivon kaupungin kehittämiä terapioita ja teollisuuden tuotteita. Hiljattain Nature Medicine -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa esiteltiin City of Hopen CAR T-soluterapia aivokasvainten hoitoon.