Nuoret luuytimensiirrot voivat kumota Alzheimerin taudin oireita

Äskettäin Science Advancesissa julkaistussa tutkimuksessa kiinalaisten tutkijoiden ryhmä käytti hiirimalleja tutkiakseen mahdollisuuksia nuorentaa immuunijärjestelmää luuytimensiirron avulla nuorilla hiirillä. Hidastaa immuunijärjestelmän ikääntymistä ja mahdollisesti käyttää tätä terapeuttisena strategiana Alzheimerin tautia vastaan.

Yhä useammat tutkimukset osoittavat immuunijärjestelmän toimintahäiriön roolin Alzheimerin taudin patogeneesissä. On havaittu, että noin 50 % Alzheimerin tautiin liittyvistä geeneistä, kuten BIN1 (koodaa adapteriproteiinia 1), CD33 (koodaa myeloidista pinta-antigeeniä) ja myeloidisoluissa 2 ekspressoitunut reseptori (TREM2), osallistuu immuunijärjestelmän prosesseihin..

Ikään liittyvä immuunijärjestelmän toiminnan heikkeneminen johtaa immuunisolujen tuotannon vähenemiseen, immuunijärjestelmän monimuotoisuuden vähenemiseen ja toimintahäiriöiden immuunisolujen kertymiseen. Tämä ilmiö tunnetaan immuunijärjestelmän vanhenemisena. Immuunivanhenemisen uskotaan aiheuttavan systeemistä ikääntymistä, mukaan lukien aivojen ikääntymistä, ja lisäävän alttiutta ikääntymiseen liittyville rappeuttaville sairauksille, kuten Alzheimerin taudille. Siksi voidaan olettaa, että immuunisolujen nuorentuminen voi hidastaa positiivisesti Alzheimerin taudin etenemistä.

Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttivät yhdeksän kuukauden ikäisiä siirtogeenisiä Alzheimerin tautia sairastavia hiiriä ja siirsivät niihin luuytimen nuoremmista (kaksi kuukautta vanhoista) Alzheimerin tautia sairastavista hiiristä. Kontrolliryhmässä hiirille siirrettiin luuydintä samanlaisista yhdeksän kuukauden ikäisistä hiiristä.

Tutkijat ovat ehdottaneet, että nuorten hiirten luuytimessä olevat hematopoieettiset kantasolut, jotka synnyttävät perifeerisiä immuunisoluja, voivat nuorentaa ikääntyviä immuunisoluja ja tarjota mahdollisen terapeuttisen strategian Alzheimerin tautia vastaan. Perifeerisen veren mononukleaarisolut (PBMC:t) karakterisoitiin perifeeristen immuunisolujen geeniekspression muutosten määrittämiseksi.

Tutkimukset osoittavat, että perifeeriset lymfohematopoieettiset solut palautuvat noin kolme viikkoa luuytimensiirron jälkeen. Siksi tutkijat olettivat, että Alzheimerin taudin vastaiset vaikutukset ilmenivät kolmen viikon kuluttua, ja he suorittivat käyttäytymistestejä, kuten Y-labyrintti- ja avokenttätestejä aivojen toiminnan arvioimiseksi.

PBMC:t analysoitiin vanhan ja nuoren luuytimen vaikutusten arvioimiseksi immuunisolukoostumukseen hiirillä. B-solujen, T-auttajasolujen, sytotoksisten T-solujen, monosyyttien, makrofagien, dendriittisolujen, neutrofiilien, basofiilien ja luonnollisten tappajasolujen osuudet määritettiin.

Lisäksi suoritettiin testejä, kuten amyloidi-β-fagosytoosi ja solujätteen fagosytoosi monosyyttien toiminnan arvioimiseksi. Aivoleikkeet lopetetuista hiiristä värjättiin immunokemiallista analyysiä ja immunohistokemiallisia testejä varten. Aivoleikkeet värjättiin amyloidi-β plakkien ja hermosolujen rappeutumisen varalta hermosolujen apoptoosin ja neuriittien katoamisen ja rappeutumisen perusteella.

Aivoleikkeitä käytettiin myös aivotilavuusanalyysiin ja Western blot -analyysiin amyloidi-β:n ja täydellisen amyloidin esiasteproteiinin havaitsemiseksi. Tulehdustekijät, kuten interleukiini-10, interferoni-γ ja tuumorinekroositekijä-α, arvioitiin entsyymi-immunosorbenttimääritysmenetelmällä.

Monosyyteistä uutettua kokonaisribonukleiinihappoa (RNA) käytettiin kvantitatiiviseen käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktioon (qRT-PCR), kun taas mikrogliaa käytettiin bulkki-RNA:n sekvensointiin. Lisäksi plasman proteomi arvioitiin käyttämällä nestekromatografia-tandem-massaspektrometriaa.

Yksi solutason RNA-sekvensointidata analysoitiin solutyyppien tunnistamiseksi ja differentiaalisen geeniekspression, transkriptiotekijän säätelyverkoston analyysin, soluviestinnän arvioinnin ja reitin rikastamisen varmistamiseksi.

Tutkimuksessa havaittiin, että nuoren luuytimen siirto vähensi merkittävästi hermoston rappeutumista, amyloidiplakkitaakkaa ja hermoston tulehduksia sekä paransi käyttäytymishäiriöitä, joita havaittiin Alzheimerin taudin ikääntyneessä hiirimallissa. Lisääntynyt β-amyloidin puhdistuma vaikutti myös aivojen amyloidoosin paranemiseen.

Yksisoluisen RNA:n sekvensointitiedot osoittivat, että erilaisten Alzheimerin tautiin ja ikääntymiseen liittyvien geenien ilmentyminen palautui erityyppisissä immuunisoluissa nuoren luuytimensiirron jälkeen. Lisäksi ikääntymiseen liittyvien erittyvien proteiinien tasot verenkierrossa olivat alhaisemmat luuytimensiirron jälkeen.

Tutkijat havaitsivat, että ikääntymiseen liittyvien erilailla ilmentyneiden geenien joukossa Alzheimerin taudin riskigeenit ilmensivät eniten monosyyteissä. Koska kiertävät monosyytit voivat puhdistaa amyloidi-β:n, monosyyttien aiheuttama ikään liittyvä amyloidi-β-fagosytoosin heikkeneminen voi kiihdyttää plakin muodostumista. Siten monosyyttien nuorentaminen yhdessä muiden immuunisolujen kanssa nuoren luuytimen siirron avulla on lupaava terapeuttinen strategia.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tutkimustulokset tukevat nuoren luuytimen siirron tehokkuutta vanhentuvien immuunisolujen nuorentamisessa, mikä johti vähentyneeseen hermoston rappeutumiseen Alzheimerin taudin hiirimallissa. Parantunut monosyyttien toiminta johti amyloidi-β:n puhdistuman lisääntymiseen ja hermoston tulehduksen vähenemiseen.

Alzheimerin taudin ikääntyvässä hiirimallissa havaitut käyttäytymishäiriöt paranivat myös nuorten hiirten luuytimensiirron jälkeen. Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että nuoren luuytimen siirto on lupaava strategia Alzheimerin taudin hoidossa.