Geneettisestä tulehdussairaudesta vastaava proteiini
Viimeksi tarkistettu: 14.06.2024
Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
Tri Hirotsugu Odan johtama tutkijaryhmä Kölnin yliopiston CECAD Cluster of Excellence for Aging Researchista on havainnut tietyn proteiinikompleksin roolin joissakin immuunihäiriön muodoissa. Tämä tulos voi johtaa uusien terapeuttisten lähestymistapojen kehittämiseen, joilla pyritään vähentämään autoinflaatiota ja "palauttamaan" tämän proteiinikompleksin geneettisestä toimintahäiriöstä kärsivien potilaiden immuunijärjestelmää.
Tutkimus "Bialleelinen ihmisen SHARPIN-toiminnan menetys indusoi autoinflammaatiota ja immuunikatoa" julkaistiin Nature Immunology -julkaisussa.
Lineaarinen ubikvitiinia kokoava kompleksi (LUBAC), joka koostuu proteiineista HOIP, HOIL-1 ja SHARPIN, on pitkään tunnustettu sen ratkaisevasta roolista immuunijärjestelmän homeostaasin ylläpitämisessä. Aiemmat tutkimukset hiirillä ovat osoittaneet vakavia seurauksia SHARPINin häviämisestä, mikä johtaa vakavaan ihotulehdukseen liiallisesta ihosolukuolemasta. SHARPIN-puutoksen erityiset seuraukset ihmisten terveydelle ovat kuitenkin toistaiseksi jääneet epäselväksi.
Tutkijaryhmä raportoi ensimmäistä kertaa kahdesta SHARPIN-puutosta kärsivästä ihmisestä, joilla on autoinflaation ja immuunipuutosoireita, mutta joilla ei yllättäen ilmene dermatologisia ongelmia, kuten hiirillä havaitaan.
Lisätutkimuksissa näillä yksilöillä todettiin heikentynyt kanoninen NF-KB-vaste, joka on immuunivasteen kannalta tärkeä reitti. Heillä oli myös lisääntynyt herkkyys solukuolemalle, jonka aiheuttivat tuumorinekroositekijän (TNF) superperheen jäsenet. Yhden SHARPIN-puutospotilaan hoito anti-TNF-hoidolla, joka estää spesifisesti TNF:n aiheuttaman solukuoleman, johti autoinflaation täydelliseen häviämiseen solutasolla ja kliinisessä esityksessä.
Tutkimukset osoittavat, että liiallisella ja hallitsemattomalla solukuolemalla on ratkaiseva rooli ihmisen geneettisissä tulehdussairauksissa. Odan tiimi on lisännyt SHARPIN-puutoksen uudeksi jäseneksi geneettisten ihmisen tulehdussairauksien ryhmään, jota he ehdottavat kutsuvan "solukuoleman synnynnäisiksi virheiksi".
Suojaus immuunijärjestelmän häiriöiltä Tutkimus aloitettiin tohtori Dan Kastnerin laboratoriossa National Institutes of Healthissa (NIH) Yhdysvalloissa. Siellä tutkijat pystyivät tarkkailemaan yhtä potilasta, jolla oli lapsuudessa selittämättömiä kuumetta, niveltulehdusta, paksusuolentulehdusta ja immuunipuutoskohtauksia.
Saadessaan tietoon perustuvan suostumuksen he suorittivat potilaalle ja hänen perheelleen eksoomisekvensoinnin ja havaitsivat, että potilaalla oli SHARPIN-geenissä häiritsevä geneettinen variantti, joka johti havaitsemattomiin SHARPIN-proteiinitasoihin. He havaitsivat myös, että potilassolut osoittivat lisääntynyttä taipumusta kuolla sekä viljellyissä soluissa että potilaiden biopsioissa.
SHARPIN-puutos ihmisillä aiheuttaa autoinflammaatiota ja maksan glykogenoosia. Lähde: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
Tiimi havaitsi myös, että lymfaattisten itukeskusten kehittyminen – adenoidien erikoistuneet mikrorakenteet, jotka ovat kriittisiä immuunijärjestelmämme B-solujen kypsymiselle ja siten vasta-aineiden tuotannolle – väheni merkittävästi lisääntyneen B-solukuoleman vuoksi. Nämä tulokset selittävät potilaiden immuunikatoa ja korostavat LUBAC:n tärkeää roolia immuunijärjestelmän homeostaasin ylläpitämisessä ihmisillä.
"Tutkimuksemme korostaa LUBACin kriittistä merkitystä suojautuessa immuunihäiriöiltä. Selvittämällä LUBAC-puutoksen taustalla olevia molekyylimekanismeja tasoittelemme tietä uusille terapeuttisille strategioille, jotka tähtäävät immuunijärjestelmän homeostaasin palauttamiseen", sanoi Oda, tutkimuksen johtava kirjoittaja.
Hän lisäsi: "Yksi potilaista, joilla oli SHARPIN-puutos, oli ollut pyörätuoliriippuvainen monta vuotta ennen kuin näimme hänet ensimmäisen kerran. Hänen nilkkansa olivat kipeät ja käveleminen oli liian tuskallista. Geneettinen diagnoosi antoi meille mahdollisuuden kohdistaa oikea molekyylireitti hänen sairauksiensa taustalla."
Potilas on ollut oireeton lähes seitsemän vuoden ajan siitä lähtien, kun hän aloitti anti-TNF-hoidon. "Kliinikona ja tiedemiehenä olen iloinen, että minulla on mahdollisuus vaikuttaa myönteisesti yhden potilaan elämään tutkimuksemme kautta", Oda päätti.