APOE4-geeni, joka liittyy varhaiseen Alzheimerin tautiin
Viimeksi tarkistettu: 14.06.2024
Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
Äskettäisessä Nature Medicine -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkijat tutkivat APOE4:n (lyhenne sanoista apolipoproteiini E4) homotsygoottisuuden vaikutusta Alzheimerin tautiin (AD) käyttämällä patologisia, kliinisiä, ja biomarkkerianalyysi. He havaitsivat, että APOE4-homotsygooteilla on AD-patologia ja kohonneita AD-biomarkkereita 55-vuotiaasta alkaen, mikä edustaa AD:n erilaista muunnelmaa ja uutta hoidon kohdetta.
Alzheimerin tauti (AD) liittyy sekä harvinaisiin että yleisiin geneettisiin muunnelmiin, jotka myötävaikuttavat sen patogeneesiin. Mutaatiot geeneissä, kuten APP, PSEN1 ja PSEN2, aiheuttavat varhain alkavaa autosomaalista dominanttia AD:ta, kun taas useat muut geenit lisäävät satunnaisen AD:n riskiä. APOE on merkittävä geneettinen riskitekijä, sillä APOE4-homotsygooteilla on merkittävästi suurempi elinikäinen AD-dementian riski verrattuna heterotsygooteihin tai ei-kantajiin. Oireiden alkamisen ennustettavuutta APOE4-homotsygooteissa ei kuitenkaan ole tutkittu perusteellisesti. Geneettisesti määräytyvän astman patologisten, biomarkkereiden ja kliinisten muutosten ennustettavissa oleva sekvenssi antaa tietoa astman patofysiologiasta. Vaikka aikaisemmissa tutkimuksissa on arvioitu APOE:n vaikutusta biomarkkerien muutoksiin, harvat ovat analysoineet geeniannoksen vaikutusta astman biomarkkerikategorioihin APOE4-homotsygooteissa. Näiden geneettisten vaikutusten ymmärtäminen voi auttaa kehittämään yksilöllisiä astman ehkäisystrategioita ja hoitomenetelmiä.
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli siksi arvioida patologisia, kliinisiä ja biomarkkerimuutoksia yksilöissä, joilla on homotsygoottinen APOE4, jotta voidaan määrittää, voidaanko heidät luokitella erilliseksi geneettisesti määräytyvän dementian tyypiksi, joka mahdollisesti edustaa yhtä yleisimmistä monogeenisistä sairauksista.
Tässä tutkimuksessa käytettiin kahta erillistä ihmistietojen lähdettä:
- neuropatologinen tutkimus, jossa käytettiin tietoja National Alzheimerin Coordinating Centerin (NACC) aivoluovuttajilta (n = 3 297) ja
- in vivo -analyysi viidestä kliinisestä kohortista, joissa on erilaisia biomarkkereita (n = 10 039).
Tutkimukseen sisältyi NACC:n henkilöitä, joilla oli neuropatologinen arviointi, APOE-haplotyyppitiedot, kliininen arvio ja tiedot puhkeamisen iästä. Lisäksi viisi kliinistä kohorttia sisälsivät tiedot Alzheimerin taudin neuroimaging-aloitteesta, A4-tutkimuksesta, ALFA-tutkimuksesta, Wisconsinin Alzheimerin taudin ehkäisyrekisteristä ja OASIS3-projektista. Nämä kohortit kattoivat erilaisia biomarkkereita keskittyen prekliiniseen AD:hen. Osallistujien osalta käytettiin kaikkia saatavilla olevia tietoja kliinisestä diagnoosista ja APOE-haplotyypistä.
Biokemiallisen analyysin osana bionestemittauksia otettiin 1 665 osallistujalta kolmesta paikasta. Elecsys-teknologialla analysoitiin aivo-selkäydinnesteen (CSF) Aβ1–42 ja pTau181 ja SIMOA (lyhenne sanoista single molecule array) plasman pTau:n ja NfL:n suhteen. Aβ1–40-mittauksia ei ollut saatavilla kolmessa paikassa, eikä Aβ1–42- tai Aβ1–40-suhdetta otettu mukaan.
Aivokuvauksessa hippokampuksen tilavuus arvioitiin T1-painotetulla MRI:llä (magneettikuvaus) 5 108 osallistujalla. Lisäksi 7 490 osallistujalle suoritettiin amyloidi-PET-kuvaus (positroniemissiotomografia) käyttämällä erilaisia merkkiaineita, ja 1 267 osallistujalle tehtiin tau-PET-kuvaus flortaucipirilla.
Lisäksi tutkimuksessa käytettiin erilaisia tilastollisia menetelmiä, kuten khin neliötestejä, Kruskal-Wallis-testejä, parivertailuja, Kaplan-Meier-eloonjäämisanalyysiä, Cox-regressiomallia ja Welchin t-testiä.
Kuolemanjälkeisissä tiedoissa APOE4-homotsygootit osoittivat jatkuvasti korkeita tai kohtalaisia muutoksia AD-neuropatologiassa kaikissa ikäryhmissä. In vivo -biomarkkerianalyysi osoitti, että APOE4-homotsygooteilla on huomattavasti korkeammat epänormaalit biomarkkerit verrattuna APOE3-homotsygooteihin 55-vuotiaasta alkaen, ja epänormaalit biomarkkeritasot häviävät lähes täydellisesti 65-vuotiaana.
APOE4-homotsygootit osoittavat aikaisemmin Alzheimerin taudin (AD) oireiden alkamista, lievää kognitiivista heikkenemistä, dementiaa ja kuolemaa verrattuna APOE3-homotsygooteihin. APOE4:n homotsygoottien oireiden alkamisajan ennustettavuus on verrattavissa yksilöiden, joilla on mutaatioita PSEN1-geenissä ja Downin oireyhtymä.
AD-biomarkkerit APOE4-homotsygooteissa osoittivat varhaisia poikkeavuuksia ja muutoksia aivo-selkäydinnesteen (CSF) Aβ1–42-proteiinitasoissa ja Centiloid-pisteissä aina 50 vuoden ikään asti. Fosforyloituneen taun (pTau) pitoisuuksia CSF:ssä ja plasmassa havaittiin 50-luvun alussa, noin 10–15 vuotta ennen oireiden alkamista. Neurofilamentin kevyen ketjun proteiinitasot nousivat dramaattisesti, mikä osoitti hermoston rappeutumista, kun taas hippokampuksen surkastuminen alkoi aikaisemmin, mikä viittaa APOE4:ään liittyvien biomarkkerien selkeään liikeradan. Integroitu mallinnus korosti yhtäläisyyksiä biomarkkerimuutoksissa homotsygoottien välillä APOE4:n, ADAD:n ja Downin oireyhtymän osalta, ja huomattavia eroja hippokampuksen atrofiassa. Muutokset biomarkkereissa AD-dementian vaiheessa eivät osoittaneet merkittäviä eroja APOE-haplotyyppien välillä, mikä viittaa patologian johdonmukaisuuteen genotyypistä ja iästä riippumatta. Lisäksi APOE3- ja APOE4-heterotsygooteissa havaittiin selkeitä geeniannostusvaikutuksia neuropatologiaan, kognitiivisiin muutoksiin, kuoleman ikään ja biomarkkeriprofiileihin.
Huolimatta APOE4-homotsygoottien laajasta analyysistä, tutkimusta rajoittaa kätevä otosvalinnan aiheuttama harha, samoin kuin vaihtelu tietojoukkojen välillä, tiedon puute Aβ1–40-tasoista, poikkileikkaussuunnittelu ja pääosin valkoiset osallistujien demografiset tiedot. Tulevaisuudessa on ensisijaisen tärkeää sisällyttää tutkimuksiin erilaisia populaatioita, jotta ymmärretään täysin APOE4:n vaikutus AD-riskiin.
Loppujen lopuksi tutkimus tarjoaa vakuuttavia todisteita siitä, että APOE4-homotsygootit edustavat Alzheimerin taudin selkeää geneettistä ilmentymää. Tällä löydöllä on merkittäviä vaikutuksia kansanterveyteen, kantajien geneettisen neuvonnan käytäntöön ja tulevien tutkimusaloitteiden suuntaamiseen.