Valkosipuli voimakas lääke ateroskleroosia vastaan

Äskettäin Frontiers in Pharmacology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa kiinalaiset tutkijat tunnistivat ja analysoivat valkosipulin aktiivisia komponentteja ja niiden kohteita ateroskleroosissa selvittäen taustalla olevia farmakologisia mekanismeja. He havaitsivat, että valkosipuli vähensi ferroptoosiin liittyvien geenien ilmentymistä, mikä viittaa sen potentiaaliin hoitaa ateroskleroosia säätelemällä ferroptoosia ja vähentämällä lipidiperoksidaatiota.

Ateroskleroosi on johtava sydän- ja verisuonitautien (CVD), kuten sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen, aiheuttaja. Kaulavaltimoiden intiman epänormaali paksuuntuminen vaikuttaa yli miljardiin ihmiseen maailmanlaajuisesti. Tauti johtuu epänormaalista lipidiaineenvaihdunnasta, joka johtaa plakin muodostumiseen ja valtimoiden mahdolliseen tukkeutumiseen plakin repeämisen vuoksi. Uudet todisteet korostavat ferroptoosin, lipidiperoksidaatioon liittyvän säädellyn solukuoleman muodon, roolia ateroskleroosissa ja muissa sydän- ja verisuonisairauksissa. Vaikka lipiditasoja alentavia lääkkeitä on saatavilla, niihin liittyy riskejä, kuten maksa- ja munuaisvaurioita, mikä korostaa turvallisempien hoitojen tarvetta.

Valkosipulia, jota käytetään laajalti rohdosvalmisteena, tunnetaan sydän- ja verisuoniterveydellisistä hyödyistään, erityisesti oksidatiivisen stressin ja tulehduksen vähentämisessä, jotka ovat kriittisiä tekijöitä ateroskleroosissa. Sen aktiiviset komponentit, kuten allisiini, voivat estää lipidiperoksidaatiota ja ferroptoosia. Tunnetuista hyödyistään huolimatta valkosipulin tarkat mekanismit ateroskleroosiin ovat edelleen epäselviä. Verkostofarmakologiaa ja molekyylitelakointitekniikoita voidaan käyttää valkosipulin monikohdemekanismien tutkimiseen, tavoitteena kehittää uusia, tehokkaita lääkkeitä ateroskleroosin ehkäisyyn ja hoitoon. Tässä tutkimuksessa tutkijat selvittivät mekanismeja, joilla valkosipuli parantaa ateroskleroosia, käyttämällä verkostofarmakologian, bioinformatiikan, molekyylitelakoinnin ja kokeellisen validoinnin yhdistelmää.

Valkosipulin tärkeimmät farmakologiset kohteet ja aktiiviset komponentit, joita yhteisesti kutsutaan valkosipuliin liittyviksi lääkekohteiksi, haettiin kolmesta tietokannasta: Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database (TCMSP), Traditional Chinese Medicine Information Database (TCM-ID) ja Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine (ETCM). Mahdolliset ateroskleroosikohdegeenit haettiin seuraavista tietokannoista: DisGeNET, GeneCards ja DiGSeE. Näiden tietojen leikkauspisteanalyysi suoritettiin potentiaalisten valkosipulin kohdegeenien tunnistamiseksi ateroskleroosin hoidossa. Näille geeneille tehtiin Gene Ontology (GO) ja Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) -rikastusanalyysit. Valkosipulin komponenttien, terapeuttisten kohteiden ja tärkeimpien signalointireittien välinen vuorovaikutusverkosto rakennettiin. Valtimon geenien ilmentymisen eroja terveiden yksilöiden ja ateroskleroosia sairastavien välillä analysoitiin käyttämällä eri tietokantoja. Lisäksi suoritettiin valkosipulin aktiivisten komponenttien molekyylitelakointi avaingeeneihin.

Kokeelliseen validointiin sisältyi hiirisoluilla tehtyjä solukokeita sytotoksisuuden arvioimiseksi, biokemiallisia määrityksiä, öljypunaisella O-värjäystä ja Western-blottausta. Geenien ilmentymistasojen mittaamiseksi suoritettiin käänteiskopiointi-kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (RT-qPCR). Hiirimallit jaettiin sitten neljään ryhmään: lumeoperoitu ryhmä, malliryhmä, allisiinilla käsitelty ryhmä ja negatiivinen kontrolliryhmä. Seerumin biokemiallisia määrityksiä ja histologisia muutoksia havaittiin.

Valkosipulin aktiivisia komponentteja tunnistettiin yhteensä 16 ja potentiaalisia kohteita 503. Lisäksi löydettiin 3033 keskeistä ateroskleroosin kohdetta. Valkosipulin kohteiden ja ateroskleroosikohteiden leikkauspisteen tuloksena tunnistettiin 230 potentiaalista terapeuttista kohdetta. Reaktioreittien rikastusanalyysit paljastivat 2017 biologista prosessia, 78 solukomponenttia ja 200 molekyylitoimintoa. Merkittäviä prosesseja olivat oksidatiivinen stressivaste ja tulehdus. Potentiaalisten kohteiden havaittiin olevan rikastuneita lipidiaineenvaihdunnassa ja ateroskleroosireiteissä.

Molekyylitelakointitutkimukset ovat osoittaneet, että valkosipulin komponentit, kuten sobroli A, bentsaldoksiimi, allisiini ja (+)-L-alliini, ovat voimakkaassa vuorovaikutuksessa ferroptoosiin liittyvien proteiinien, kuten GPX4:n (glutationiperoksidaasi), DPP4:n (dipeptidyylipeptidaasi 4) ja ALOX5:n (arakidonaatti-5-lipoksigenaasi), kanssa. Eläinmalleissa, erityisesti apolipoproteiini E -poistogeenisillä hiirillä ja C57BL/6-hiirillä, allisiinin on osoitettu vähentävän merkittävästi plakkien muodostumista ja lipidien kertymistä kaulavaltimoon. Allisiini paransi myös lipidiprofiileja vähentämällä matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL-C), kokonaiskolesterolin ja triglyseridien pitoisuuksia hoidetussa ryhmässä verrattuna hoitamattomaan ryhmään. Allisiini vähensi lipidiperoksidaatiota ja raudan aiheuttamaa solukuolemaa, mikä ilmenee malondialdehydipitoisuuksien laskuna ja GPX4:n lisääntymisenä seerumissa.

In vitro -kokeissa allisiini vähensi ox-LDL:n aiheuttamia oksidatiivisia vaurioita. Ferroptoosiin liittyvien geenien DPP4:n ja ALOX5:n proteiinien ilmentyminen väheni allisiinikäsittelyn vaikutuksesta, kun taas GPX4:n ilmentyminen lisääntyi. Lisäksi allisiini alensi ALOX5-mRNA-tasoja ja lisäsi GPX4-mRNA-tasoja verrattuna ox-LDL-ryhmään. Nämä tulokset osoittavat, että valkosipuli, erityisesti allisiini, voi parantaa ateroskleroosia säätelemällä ferroptoosia, mikä korostaa sen potentiaalista terapeuttista arvoa sydän- ja verisuonitautien hoidossa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimus korostaa valkosipulin ja sen aktiivisten yhdisteiden, kuten sobroli A:n, allisiinin, (+)-L-alliinin ja bentsaldoksiimin, potentiaalia ateroskleroosin hoidossa kohdistamalla vaikutukset ferroptoosiin liittyviin mekanismeihin. Tutkimuksessa tunnistetut spesifiset kohdegeenit tarjoavat perustan kohdennettujen hoitojen kehittämiselle, jotka voivat parantaa hoitotuloksia tulevaisuudessa. Tulokset edellyttävät lisätutkimuksia valkosipulipohjaisista hoitomuodoista, jotka voivat johtaa tehokkaampiin, luonnollisempiin sydän- ja verisuonitautien hoitovaihtoehtoihin.