Uudet geneettiset mekanismit voivat tarjota terapeuttisia kohteita glioomaa vastaan
Viimeksi tarkistettu: 14.06.2024
Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
Shi-Yuan Cheng, PhD, neurologian laitoksen neuroonkologian Ken ja Ruth Davey-osaston professori, suorittama tutkimus on tunnistanut uusia mekanismeja vaihtoehtoisten RNA-silmukointitapahtumien taustalla glioomakasvainsoluissa, jotka voivat toimia uusia terapeuttisia kohteita. Tutkimuksen tulokset on julkaistu Journal of Clinical Investigation -lehdessä.
"Löysimme erilaisen tavan hoitaa glioomaa vaihtoehtoisen silmukoinnin linssin kautta ja löysimme uusia kohteita, joita ei ollut aiemmin tunnistettu mutta jotka ovat tärkeitä gliooman pahanlaatuisuuden kannalta." sanoi Xiao Song, MD, PhD, neurologian apulaisprofessori ja tutkimuksen johtava kirjoittaja.
Glioomat ovat yleisin primaaristen aivokasvaintyyppi aikuisilla, ja ne ovat peräisin gliasoluista, joita löytyy keskushermostosta ja jotka tukevat lähellä olevia hermosoluja. Glioomat ovat erittäin vastustuskykyisiä tavanomaisille hoidoille, kuten säteilylle ja kemoterapialle kasvaimen geneettisen ja epigeneettisen heterogeenisyyden vuoksi, mikä korostaa tarvetta löytää uusia hoitokohteita.
Cheng-laboratorion aiemmat tutkimukset, jotka on julkaistu Cancer Research -julkaisussa, osoittivat, että tärkeä silmukointitekijä SRSF3 on merkittävästi kohonnut glioomissa normaaleihin aivoihin verrattuna ja että SRSF3:n säätelemä RNA-silmukointi edistää gliooman kasvua ja etenemistä vaikuttamalla useisiin soluprosesseihin kasvainsoluissa.
RNA:n silmukointi on prosessi, joka sisältää intronien (RNA:n ei-koodaavien alueiden) poistamisen ja eksonien (koodaavien alueiden) yhdistämisen kypsän mRNA-molekyylin muodostamiseksi, joka tukee geenien ilmentymistä solussa.
Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät tunnistamaan muutoksia vaihtoehtoisessa silmukoitumisessa glioomakasvainsoluissa, näiden muutosten taustalla olevat mekanismit ja määrittämään niiden potentiaalin terapeuttisina kohteina.
Tutkijat tutkivat potilasnäytteistä otettuja glioomakasvainsolujen silmukointimuutoksia käyttämällä laskennallisia menetelmiä ja RNA-sekvensointitekniikoita. Vahvistaakseen nämä muutokset he käyttivät CRISPR-geenin muokkaustekniikoita erilaisten glioomaajurimutaatioiden tuomiseksi ihmisen aiheuttamiin pluripotenttisiin kantasoluihin (iPSC) johdettuihin glioomamalleihin.
He havaitsivat, että näitä silmukointimuutoksia tehostaa epidermaalisen kasvutekijäreseptorin III (EGFRIII) variantti, jonka tiedetään yli-ilmentyvän monissa kasvaimissa, mukaan lukien glioomissa, ja jota IDH1-geenin mutaatio estää. p>
Tutkijat vahvistivat kahden RNA:n silmukointitapahtuman toiminnan, jotka luovat erilaisia proteiini-isoformeja eri aminohapposekvensseillä.
"Vain yksi näistä isoformeista voi edistää kasvaimen kasvua, toisin kuin toinen isoformi, joka normaalisti ilmentyy normaaleissa aivoissa. Kasvaimet käyttävät tätä mekanismia ekspressoidakseen selektiivisesti kasvainta edistävää isoformia normaaliin aivoisoformiin verrattuna", Song sanoi.
Seuraavaksi ryhmä analysoi ylävirran RNA:ta sitovia proteiineja ja havaitsi, että PTBP1-geeni säätelee kasvaimia edistävää RNA:n silmukointia glioomasoluissa. Käyttämällä gliooman ortotooppista immuunipuutoshiirimallia tutkijat kohdistavat PTBP1:een antisense-oligonukleotidihoidolla (ASO), joka lopulta tukahdutti kasvaimen kasvun.
"Tietomme korostavat vaihtoehtoisen RNA-silmukoinnin roolia gliooman pahanlaatuisuuteen ja heterogeenisyyteen vaikuttamisessa ja sen potentiaalia terapeuttisena haavoittuvuudena aikuisten glioomien hoidossa", tutkimuksen tekijät kirjoittivat.
Tutkijat aikovat seuraavaksi tutkia mahdollisuuksia kohdistaa PTBP1 indusoimaan kasvainten vastainen immuunivaste, Song sanoi.
"Käyttäen pitkään luettua RNA-seq-analyysiä havaitsimme, että PTBP1:n kohdistaminen glioomasoluihin johtaa monien vaihtoehtoisesti silmukoituneiden transkriptien tuotantoon, jotka puuttuvat normaaleissa kudoksissa. Siksi seuraava projektimme on selvittää, pystyykö tämä isoformi tuottaa antigeenejä." jotta immuunijärjestelmä tunnistaa kasvaimen paremmin", Song sanoi.
Song lisäsi myös, että hänen tiiminsä on kiinnostunut analysoimaan glioomapotilaiden ei-kasvainsolujen, kuten immuunisolujen, silmukointimuutoksia.
"Tiedämme jo, että silmukointi on erittäin tärkeää solun toiminnan säätelemiseksi, joten sen ei pitäisi vain säädellä kasvain pahanlaatuisuutta, vaan se voi myös säädellä immuunisolujen toimintaa määrittääkseen, voivatko ne tappaa syövän tehokkaasti. Olemme siis myös tehdä bioinformatiikan analyyseja kasvaimeen infiltroituneissa immuunisoluissa selvittääkseen, onko silmukoitumisessa muutosta sen jälkeen, kun immuunisolu on tunkeutunut kasvaimeen.
"Tavoitteemme on määrittää vaihtoehtoisen silmukoinnin rooli immuunivastetta heikentävän kasvaimen mikroympäristön muovaamisessa ja tunnistaa mahdolliset kohteet immunoterapioiden tehokkuuden parantamiseksi glioomassa", Song sanoi.