Semaglutidi vähentää sydänriskiä ylipainoisilla ja lihavilla henkilöillä, joilla ei ole diabetesta.

Diabetes Care -lehdessä julkaistiin hiljattain tutkimus, jossa tutkijaryhmä arvioi semaglutidin sydän- ja verisuonivaikutuksia lähtötilanteessa mitatun glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) tason ja HbA1c-tasojen muutosten perusteella ennalta määritellyssä analyysissä, Semaglutidin vaikutukset sydän- ja verisuonitautitapahtumiin ylipainoisilla tai obesiteettisilla ihmisillä (SELECT).

Sydän- ja verisuonitapahtumien määrän lisääntymistä havaitaan siirryttäessä normoglykemiasta diabetekseen, ja korkeat paastoverensokeriarvot ja dysglykemia ovat itsenäisiä haittavaikutusten ennustajia. Korkeat glukoosiarvot edistävät sepelvaltimotaudin, ääreisvaltimotaudin, aivohalvauksen ja sydämen vajaatoiminnan kehittymistä. Verensokeriarvojen alentaminen tavoitealueella on tärkeää sydän- ja verisuonitautiriskin vähentämiseksi. Vaikka elämäntapamuutokset, metformiini ja tiatsolidiinidionit parantavat riskitekijöitä, ne eivät ole vähentäneet sydän- ja verisuonitapahtumien määrää prediabeteksessa. Glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) reseptorin agonistit ja natriumglukoosi-kotransporteri 2:n estäjät (SGLT2:n estäjät) ovat vähentäneet sydän- ja verisuonitapahtumien määrää tyypin 2 diabetesta ja sydän- ja verisuonisairauksia sairastavilla potilailla muun muassa tulehduksen vähentämisen ja riskitekijöiden parantamisen kautta. Lisätutkimuksia tarvitaan mekanismien ja tehokkuuden ymmärtämiseksi eri glykeemisissa populaatioissa.

SELECT-tutkimus oli monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin viikoittaisen 2,4 mg:n semaglutidiannoksen vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna sydän- ja verisuonitapahtumiin sydän- ja verisuonisairauksia sairastavilla ja ylipainoisilla tai lihavilla henkilöillä, joilla ei ollut diabetesta. Tutkimuksella oli sääntely- ja eettisten viranomaisten hyväksyntä. Osallistujien edellytettiin olevan vähintään 45-vuotiaita, painoindeksin (BMI) olevan vähintään 27 kg/m² ja sairastuvan sydän- ja verisuonitautiin. Potilaat, joilla oli ennestään diabetes, korkea HbA1c-arvo, jotka olivat äskettäin käyttäneet diabeteslääkkeitä, vaikea sydämen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, äskettäinen sydän- ja verisuonitapahtuma tai suunniteltu revaskularisaatio, suljettiin pois tutkimuksesta.

Osallistujat satunnaistettiin saamaan semaglutidia tai lumelääkettä, ja annosta nostettiin vähitellen 2,4 mg:aan. HbA1c-tasot mitattiin lähtötilanteessa, viikolla 20 ja vuosittain American Diabetes Associationin (ADA) ja International Diabetes Advisory Committeen suositusten mukaisesti luokiteltuna.

Tutkimukseen osallistui 17 604 osallistujaa, joista 8 803 sai semaglutidia ja 8 801 lumelääkettä. Osallistujat jakautuivat tasaisesti lähtötason HbA1c-alaryhmiin: 33,5 %:lla HbA1c oli < 5,7 %, 34,6 %:lla HbA1c oli 5,7 % – < 6,0 % ja 31,9 %:lla HbA1c oli 6,0 % – < 6,5 %. Lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaiset eri hoitoryhmissä kussakin HbA1c-alaryhmässä. Osallistujilla, joilla oli korkeampi lähtötason HbA1c-taso, oli iäkkäämpi ikä, korkeampi painoindeksi ja vyötärön ympärysmitta, ja heillä oli todennäköisemmin krooninen sydämen vajaatoiminta, verenpainetauti ja rasvamaksa. Heillä oli myös todennäköisemmin lipidilääkkeitä, diureetteja ja antitromboottisia lääkkeitä.

Keskimääräinen seuranta-aika ja altistus semaglutidille tai lumelääkkeelle olivat vertailukelpoisia eri HbA1c-ryhmissä. Semaglutidi pienensi MACE-tapahtumien (merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien) todennäköisyyttä, eikä HbA1c-alaryhmien välillä ollut merkittäviä eroja. MACE-tapahtumien riskisuhteet olivat 0,82, 0,77 ja 0,81 alimman ja korkeimman HbA1c-alaryhmissä. Cox-regressioanalyysi ei osoittanut hoidon vaikutuksen trendiä lähtötason HbA1c-tason mukaan. Sydän- ja verisuonitapahtumien väheneminen oli yhdenmukaista kaikissa päätetapahtumissa, mukaan lukien laajennetut MACE-tapahtumat, yksittäiset MACE-komponentit, sepelvaltimoiden revaskularisaatiot, sydämen vajaatoiminta, sairaalahoidot ja sydämen vajaatoiminnan vuoksi tehdyt päivystyskäynnit.

Kokonaiskuolleisuuden väheneminen oli merkitsevä alaryhmässä, jolla oli korkein lähtötason HbA1c-arvo (6,0 % - < 6,5 %), ja riskisuhde oli 0,64. Sydän- ja verisuonitapahtumien prosenttiosuus oli kokonaisuudessaan korkein alaryhmässä, jolla oli korkein HbA1c-arvo molemmissa hoitoryhmissä. Esimerkiksi MACE-tapahtumia esiintyi 7,7 %:lla, 7,8 %:lla ja 8,5 %:lla lumelääkettä saaneista osallistujista ja 6,4 %:lla, 6,1 %:lla ja 7,0 %:lla semaglutidihoitoa saaneista osallistujista alaryhmissä, joilla oli vastaavasti alhaisin ja korkein HbA1c-arvo. Vaikka tapahtumien suhteellinen väheneminen oli johdonmukainen, absoluuttinen ero oli suurempi niillä, joilla oli korkeampi lähtötason HbA1c-arvo.

Hoitoon perustuvassa lähestymistavassa tehdyt herkkyysanalyysit osoittivat samankaltaisia, vaikkakin vahvempia, tuloksia. Kokonaiskuolleisuuden yhteisvaikutus HbA1c-alaryhmien välillä ei ollut merkitsevä hoitopohjaisessa analyysissä. Hoidon vaikutuksessa ei ollut merkittävää yhteisvaikutusta HbA1c-muutoksen alaryhmien välillä. Tutkimuksen sisäisessä analyysissä MACE-tapahtumien riskisuhteet olivat 0,83 parantuneelle HbA1c-arvolle, 0,84 muuttumattomalle HbA1c-arvolle ja 0,55 heikkenevälle HbA1c-arvolle. Hoitoon perustuvassa analyysissä riskisuhteet olivat 0,79, 0,71 ja 0,27. Kaiken kaikkiaan 54 %:lla semaglutidia saaneista osallistujista HbA1c-arvo laski vähintään 0,3 prosenttiyksikköä, kun taas 86 %:lla lumelääkettä saaneista osallistujista HbA1c-arvo ei muuttunut merkittävästi, mikä rajoitti analyysin tehoa vinoutuneen jakauman ja joidenkin alaryhmien pienten tapahtumien vuoksi.

SELECT-tutkimuksessa semaglutidi vähensi sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä ylipainoisilla tai lihavilla henkilöillä, joilla oli ennestään sydän- ja verisuonisairaus, lähtötason HbA1c-arvosta riippumatta. Tapahtumamäärät olivat alhaisemmat normoglykeemisilla osallistujilla, mutta suhteellinen riskin pieneneminen oli yhdenmukaista kaikissa HbA1c-ryhmissä. HbA1c-arvon muutokset eivät johtaneet sydän- ja verisuonitapahtumien vähenemiseen. Semaglutidin hyödyt liittyvät todennäköisesti sen pleiotrooppisiin vaikutuksiin, kuten painonpudotukseen ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden paranemiseen glukoosin alenemisen lisäksi. Nämä tulokset viittaavat siihen, että semaglutidin sydän- ja verisuonihyödyt ulottuvat koko glykeemiseen kirjoon, mukaan lukien henkilöt, joilla on normaali HbA1c ja joilla ei ole merkittävää HbA1c-arvon paranemista.