Mitokondriot, immuniteetti ja urheilu: uusi tavoite ikään liittyvän lihavuuden torjunnassa

Yhdysvaltain kansallisen sydän-, keuhko- ja veritutkimusinstituutin (NHLBI, NIH) tutkijat – Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang ja Paul Hwang – julkaisivat Trends in Endocrinology & Metabolism -lehdessä katsauksen, jossa he tiivistävät todisteet mitokondrioiden synnynnäisen immuunisignaloinnin keskeisestä roolista siinä, miten luustolihakset sopeutuvat liikuntaan ja saavuttavat metabolisen vastustuskyvyn lihavuudelle ja ikääntymiselle.

Ongelma

Perinteisesti liikunnan jälkeistä tulehdusreaktiota on pidetty lihasten mikrovaurioiden "sivuvaikutuksena". Mutta yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että kontrolloitu immuunivaste on tärkeä lihasten aineenvaihduntaohjelmien uudelleenrakentamisessa – se vähentää rasvavarastoja, parantaa insuliiniherkkyyttä ja vahvistaa solujen vastustuskykyä stressille.

CGAS–STING–NF-κB-runko

1. Vähentynyt CHCHD4 ja TRIAP1

   • Säännöllisen liikunnan myötä kahden mitokondrioiden homeostaasiin osallistuvan proteiinin, CHCHD4:n ja TRIAP1:n, pitoisuudet luustolihasten mitokondrioissa laskevat.

2. CGAS-STINGin aktivointi

   • Näiden proteiinien puutos johtaa mitokondriaalisen DNA:n "vuotoon" sytosoliin, jossa cGAS (syklinen GMP-AMP-syntaasi) -sensori tunnistaa sen.

   • CGAS tuottaa toisen lähetin cGAMP:n, joka aktivoi STING-sovittimen endoplasmisessa retikulumissa.

3. NF-κB-reitin sisällyttäminen

   • STING-riippuvainen kinaasikaskadi laukaisee transkriptiotekijä NF-κB:n, joka säätelee mitokondrioiden biogeneesistä, angiogeneesistä ja antioksidanttisuojasta vastaavien geenien ilmentymistä.

Biologiset vaikutukset

• Sopeutuminen koulutukseen

  • Uusien mitokondrioiden ja kapillaariverkoston muodostuminen stimuloituu ja lihasten aerobinen kapasiteetti paranee.

• Aineenvaihduntaresistanssi

  • CHCHD4-haploinsuffisientiaa sairastavat mutanttihiiret olivat suojattuja lihavuudelta myöhäisellä iällä huolimatta korkeakalorisesta ruokavaliosta.

• Solujen vastustuskyky

  • Antioksidanttientsyymien ja chaperonien (Hsp70, MnSOD) päälle kytketyt geenit lisäävät vastustuskykyä oksidatiiviselle ja lämpöstressille.

Kirjoittajien lausunnot

"Olemme ensimmäisiä, jotka kokoavat yhteen todisteita siitä, että synnynnäisen immuniteetin mitokondriaaliset sensorit eivät ainoastaan välitä tulehdusta, vaan ohjaavat keskeisiä aineenvaihdunnan sopeutumisia liikuntaan", sanoo Jin Ma.

”Lihasten cGAS–STING-reitin kohdistaminen on lupaava tie molekyyliharjoituksen kehittämiseen, joka voisi tarjota joitakin liikunnan hyötyjä liikuntaan kykenemättömille potilaille”, Paul Hwang lisää.

Lähetystoiminnan näkymät

1. Kuntoilua jäljittelevät aineet: Pienimolekyyliset STING-agonistit tai CHCHD4/TRIAP1-modifioijat voivat jäljitellä liikunnan vaikutuksia.
2. Aineenvaihduntasairauksien hoito. Tämän akselin stimuloinnista voi tulla uusi strategia lihavuuden, tyypin 2 diabeteksen ja sarkopenian hoidossa ikääntyneillä.
3. Parempi toipuminen. Mitokondrioiden resilienssin vahvistaminen nopeuttaa kuntoutumista vammojen ja leikkausten jälkeen.

Tämä tutkimus korostaa mitokondrioiden ja synnynnäisen immuniteetin kaksijakoista luonnetta: taudinaiheuttajilta suojaamisen lisäksi ne toimivat signaalikeskuksina, jotka yhdistävät fyysisen aktiivisuuden aineenvaihdunnan terveyteen ja stressinsietokykyyn.