Mitokondrioiden tehostaminen kumoaa proteiinien kertymisen ikääntymisessä ja Alzheimerin taudissa.

On jo pitkään tiedetty, että Alzheimerin taudin ja useimpien muiden neurodegeneratiivisten sairauksien tunnusmerkki on liukenemattomien proteiiniaggregaattien muodostuminen aivoihin. Liukenemattomia proteiineja kertyy jopa normaalin ikääntymisen aikana ilman sairautta.

Tähän mennessä Alzheimerin taudin hoitomenetelmät eivät ole käsitelleet proteiinien liukenemattomuuden osuutta yleisenä ilmiönä, vaan keskittyneet yhteen tai kahteen liukenemattomaan proteiiniin. Buck-instituutin tutkijat saivat hiljattain valmiiksi systemaattisen madoilla tehdyn tutkimuksen, joka maalaa monimutkaisen kuvan liukenemattomien proteiinien välisistä suhteista neurodegeneratiivisissa sairauksissa ja ikääntymisessä. Lisäksi työssä osoitettiin interventio, joka voi kääntää aggregaattien myrkyllisiä vaikutuksia parantamalla mitokondrioiden terveyttä.

"Tuloksemme viittaavat siihen, että liukenemattomien proteiinien kohdentaminen voi tarjota strategian erilaisten ikään liittyvien sairauksien ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi", sanoo Edward Anderton, PhD, postdoc-tutkija Gordon Lithgowin laboratoriossa ja yksi GeroScience-lehdessä julkaistun tutkimuksen ensimmäisistä kirjoittajista.

”Tutkimuksemme osoittaa, kuinka terveiden mitokondrioiden ylläpitäminen voi torjua sekä ikääntymiseen että Alzheimerin tautiin liittyvää proteiinien aggregaatiota”, sanoo Manish Chamoli, PhD, postdoc-tutkija Gordon Lithgowin ja Julie Andersenin laboratoriossa ja yksi tutkimuksen ensimmäisistä kirjoittajista. ”Parantamalla mitokondrioiden terveyttä voimme mahdollisesti hidastaa tai kääntää näitä haitallisia vaikutuksia, mikä tarjoaa uusia tapoja hoitaa sekä ikääntymistä että ikään liittyviä sairauksia.”

Tulokset tukevat gerontologista hypoteesia

Vahva yhteys normaaliin ikääntymiseen vaikuttavien liukenemattomien proteiinien ja sairauksien välillä tukee myös laajempaa kuvaa siitä, miten ikääntyminen ja siihen liittyvät sairaudet tapahtuvat.

”Väittäisimme, että tämä työ todella tukee gerontologian hypoteesia, jonka mukaan Alzheimerin taudilla ja itse ikääntymisellä on yhteinen polku. Ikääntyminen aiheuttaa sairauksia, mutta sairauksiin johtavat tekijät ilmenevät hyvin varhain”, sanoo Gordon Lithgow, PhD, Buck-professori, akateemisten asioiden vararehtori ja tutkimuksen vanhempi kirjoittaja.

Se, että tutkimusryhmä löysi liukenemattoman ydinproteomin, joka on rikastettu lukuisilla aiemmin käsittelemättömillä proteiineilla, luo uusia tutkimuskohteita, Lithgow sanoi. "Joillakin tavoin se herättää kysymyksen siitä, pitäisikö meidän tarkastella Alzheimerin taudin ilmenemistä hyvin nuorilla ihmisillä", hän sanoi.

Amyloidin ja Taun tuolla puolen

Suurin osa Alzheimerin tautia koskevasta tutkimuksesta on tähän mennessä keskittynyt kahden proteiinin, amyloid beetan ja taun, kertymiseen. Mutta nämä liukenemattomat aggregaatit sisältävät itse asiassa tuhansia muita proteiineja, Anderton sanoi, ja niiden rooli Alzheimerin taudissa oli tuntematon. Lisäksi hänen laboratorionsa ja muut ovat havainneet, että liukenemattomat proteiinit kertyvät myös normaalin ikääntymisprosessin aikana ilman sairautta. Nämä vanhempien eläinten liukenemattomat proteiinit, kun niitä sekoitetaan amyloid beetan kanssa koeputkessa, kiihdyttävät amyloidin aggregaatiota.

Tutkimusryhmä pohti, mikä yhteys oli Alzheimerin taudin aggregaattien kertymisen ja sairautena pysymisen välillä. Keskittyen amyloid betaan, he käyttivät ikääntymistutkimuksessa pitkään käytettyä mikroskooppisen Caenorhabditis elegans -matoa, jota oli geneettisesti muunnettu tuottamaan ihmisen amyloidiproteiinia.

Andertonin mukaan tutkimusryhmä epäili, että amyloid beeta saattaa aiheuttaa jonkinasteista liukenemattomuutta muissa proteiineissa. "Havaitsimme, että amyloid beeta aiheuttaa massiivista liukenemattomuutta jopa hyvin nuorilla eläimillä", Anderton sanoi. He havaitsivat, että on olemassa proteiinien alaryhmä, joka näyttää olevan erittäin altis liukenemattomuudelle joko amyloid beetan lisäämisen vuoksi tai normaalin ikääntymisprosessin aikana. He kutsuivat tätä haavoittuvaa alaryhmää "ydinliukenemattomaksi proteomiksi".

Tiimi osoitti myös, että liukenemattoman proteomin ydin on täynnä proteiineja, jotka on jo yhdistetty useisiin neurodegeneratiivisiin sairauksiin Alzheimerin taudin lisäksi, mukaan lukien Parkinsonin tauti, Huntingtonin tauti ja prionitaudit.

”Tutkimuksemme osoittaa, että amyloidi saattaa toimia tämän normaalin ikään liittyvän aggregaation moottorina”, Anderton sanoi. ”Meillä on nyt mielestäni ensimmäistä kertaa selkeää näyttöä siitä, että sekä amyloidi että ikääntyminen vaikuttavat samoihin proteiineihin samalla tavalla. Kyseessä on hyvinkin mahdollisesti noidankehä, jossa ikääntyminen aiheuttaa liukenemattomuutta ja amyloidibeta myös aiheuttaa liukenemattomuutta, ja ne vain vahvistavat toisiaan.”

Amyloidiproteiini on erittäin myrkyllistä madoille, ja tiimi halusi löytää keinon kääntää tämän myrkyllisyyden. ”Koska sadat mitokondrioproteiinit muuttuvat liukenemattomiksi sekä ikääntymisen aikana että amyloid beetan ilmentymisen jälkeen, ajattelimme, että jos voisimme parantaa mitokondrioproteiinien laatua yhdisteellä, voisimme ehkä kääntää joitakin amyloid beetan negatiivisista vaikutuksista”, Anderton sanoi. Juuri tämän he havaitsivat käyttämällä urolitiini A:ta, luonnollista metaboliittia, jota syntyy suolistossa, kun syömme vadelmia, saksanpähkinöitä ja granaattiomenoita, ja jonka tiedetään parantavan mitokondrioiden toimintaa: Se viivästytti merkittävästi amyloid beetan myrkyllisiä vaikutuksia.

"Tietojemme perusteella mitokondrioiden merkitys oli selvä", Anderton sanoi. Kirjoittajat sanoivat, että yksi niistä on, että mitokondrioiden terveys on ratkaisevan tärkeää yleiselle terveydelle. "Mitokondrioilla on vahva yhteys ikääntymiseen. Niillä on vahva yhteys amyloid beetaan", hän sanoi. "Mielestäni meidän tutkimuksimme on yksi harvoista, jotka osoittavat, että näiden proteiinien liukenemattomuus ja aggregaatio voivat olla yhteys näiden kahden prosessin välillä."

"Koska mitokondriot ovat niin tärkeitä kaikelle tälle, yksi tapa katkaista rappeutumisen kierre on korvata vaurioituneet mitokondriot uusilla mitokondrioilla", Lithgow sanoi. "Ja miten se tehdään? Liikunta ja terveellinen ruokavalio."