Miten lasten immuunijärjestelmä "oppii" tunnistamaan A-streptokokin – ja mitä se tarkoittaa tulevaisuuden rokotteelle

Streptococcus pyogenes – edellä mainittu A-ryhmän streptokokki – vaikuttaa vaarattomalta flunssan seuralaiselta, mutta se aiheuttaa nielurisatulehduksen, märkärupin (pyoderman), tulirokon ja vakavissa tapauksissa reumaattisen sydänsairauden. Se liittyy noin puoleen miljoonaan kuolemaan vuosittain, ja suurin taakka on matalan ja keskitulotason maissa. Rokote voisi muuttaa tilannetta radikaalisti, mutta on olemassa perustavanlaatuinen kysymys: mitä luonnollisia puolustusmekanismeja ihmisillä ylipäätään muodostuu ja mihin bakteerit "kohdistavat"?

Gambialainen tutkijaryhmä vastasi tähän kysymykseen mahdollisimman "elävällä" tavalla: he tarkkailivat perheitä vuoden ajan ottamalla säännöllisesti kurkku- ja ihonäytteitä sekä verikokeita – vastasyntyneistä vanhuksiin. Tuloksena on harvinainen "elokuva", joka kertoo yksityiskohtaisesti, miten humoraalinen immuniteetti (vasta-aineet) rakentuu ihmisillä heidän joutuessaan kosketuksiin bakteerien kanssa, ja mitkä vasta-aineet liittyvät todelliseen suojaan uusia infektiojaksoja vastaan. Tutkimus julkaistiin Nature Medicine -lehdessä.

Mitä tarkalleen ottaen tutkittiin?

Tutkijat tarkastelivat vasta-aineita kahteen bakteerikohteiden luokkaan:

1. Konservoituneet antigeenit ovat alueita, jotka ovat yhteisiä monille kannoille:

• SLO (streptolysiini O): toksiini, joka tuhoaa verisoluja.
• SpyCEP: Entsyymi, joka "leikkaa" signalointimolekyylejä (kuten IL-8:aa) estäen immuunisolujen saapumisen infektiokohtaan.
• SpyAD: Monitoimiproteiini, joka on tärkeä bakteerien kiinnittymiselle ja jakautumiselle.
• GAC: streptokokin pinnalla oleva ryhmähiilihydraatti.

Lisäksi DNaseB:tä mitattiin, usein "majakkana" äskettäisestä kosketuksesta bakteerien kanssa.

2. M-proteiini on S. pyogenesin pinnalla "immunogeenisin". Sen kärki vaihtelee suuresti kannasta toiseen (niitä on satoja, mistä johtuu "emm-tyypit"). Sen vasta-aineet ovat yleensä tyyppispesifisiä: ne osuvat "omaan" tyyppiinsä erittäin hyvin, mutta ovat huonompia toisiin.

Samanaikaisesti suoritettiin toiminnallisia testejä: tekeekö seerumi, jossa on paljon näitä vasta-aineita, todella jotain - estääkö se toksiinin toimintaa, häiritseekö entsyymiä, auttaako se immuunisoluja "syömään" bakteereja.

Suunnittelu: synnytyssairaalasta pihalle

• Äiti-lapsi-kohortti (94 paria): äidin ja napanuoraverta syntymässä, sitten useita kertoja lapsen ensimmäisen elinvuoden aikana.
• Kotitaloudet (SpyCATS): 442 henkilöä 44 perheessä, kuukausittaisia käyntejä sekä suunnittelemattomia oirekäyntejä. 13 kuukauden aikana: 108 sairausjaksoa (pääasiassa pyodermaa) ja 90 kantajuusjaksoa (bakteereja läsnä, ei oireita).

Tämä on tärkeää: Gambiassa pyoderma ja kantajuus eivät ole harvinaisia, ja lapset joutuvat usein kosketuksiin eri kantojen kanssa melko varhain.

Mielenkiintoisinta – kohta kohdalta

1) Äidin vasta-aineita on läsnä... ja ne katoavat nopeasti

Imeväiset saavat istukan kautta melko kohtuulliset määrät SLO/SpyAD/SpyCEP-vasta-aineita (mikä pahempaa – hiilihydraatti GAC:tä vastaan). Ensimmäisten kuukausien aikana näiden vasta-aineiden määrä kuitenkin laskee. 9–11 kuukauden ikään mennessä noin joka neljäs lapsi (23 %) kokee serologisen ”hypyn” – varma merkki ensimmäisestä kosketuksesta bakteerin kanssa ja oman suojan muodostumisen alusta.

2) Vasta-aineiden nousu on voimakkainta alle 2-vuotiailla lapsilla

Ja tämä kaikki oireiden jälkeen: nielurisatulehduksen, pyoderman ja jopa oireettoman kantajuuden – sekä nielussa että iholla. On loogista: mitä matalampi "pohjapalkki", sitä korkeampi "aalto" on antigeenin kohtaamisen jälkeen.

3) Keskeinen löydös: Korkeat SLO-, SpyAD- ja SpyCEP-vasta-ainetasot liittyvät uusien tapahtumien pienempään riskiin

Kirjoittajat osoittivat huolellisesti, että jos näiden kolmen konservatiivisen antigeenin IgG-taso on tietyn kynnysarvon yläpuolella, viljelyllä vahvistetun episodin (sairauden tai kantajuuden) ilmaantumisen todennäköisyys tulevina viikkoina on pienempi. Ja vaikutus säilyi, vaikka otimme huomioon iän, sukupuolen, perhekoon ja… M-proteiinin vasta-aineiden tasot.

Käännös ihmiselle: yleisten kohteiden vasta-aineet kannoille eivät ole vain kaunis kaavio. Ne ovat todella yhteydessä käytännön suojaukseen.

Lisäksi, jos useita näistä vasta-aineista oli korkeita samanaikaisesti, suoja näytti vahvemmalta – kuin panssarikerroksilta.

4) Toimivatko nämä vasta-aineet todella?

Kyllä. Missä "sitoutumis" IgG:n pitoisuudet olivat korkeammat:

• seerumi esti paremmin SLO-toksiinin aiheuttaman hemolyysin,
• häiritsi voimakkaammin SpyCEP-entsyymin kykyä "leikata" IL-8:aa,
• merkittävästi lisääntynyt opsonifagosytoosi (immuunisolut "pakkaavat" kohteita helpommin) - sekä hiukkasilla että kokonaisilla emm1- bakteereilla.

5) Entä M-proteiinin vasta-aineet?

Ne kasvavat myös tapahtumien jälkeen – mutta odotetusti voimakkaammin "omaan" tyyppiinsä (homologisiin), heikommin klusterin sisäisiin "sukulaisiin" ja lähes ei lainkaan "vieraalaisiin". Korkeammat "klusteriin liittyvät" M-proteiinin vasta-aineet liittyivät myös riskin pienenemiseen. Mutta – ja tämä on tärkeää – jopa ottaen huomioon anti-M:n, suojan yhteys SLO/SpyAD/SpyCEP-vasta-aineisiin pysyi riippumattomana.

Miksi tämä on iso askel rokotteelle

On olemassa kaksi päästrategiaa:

• Moniarvoiset rokotteet M-proteiinin päällä: tarjoavat "cocktailin" yleisimmistä emm-tyypeistä ja toivovat ristisuojaa "klustereiden" sisällä. Ongelmana on, että esimerkiksi Gambiassa kannat ovat erittäin monimuotoisia ja on vaikea päästä "huippujen joukkoon".
• Rokotteet konservatiivisia antigeenejä vastaan (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC jne.): teoriassa "laaja sateenvarjo" monia kantoja vastaan.

Tämän tutkimuksen uutuus on se, että se on osoitettu tosielämässä: korkeat SLO/SpyAD/SpyCEP-vasta-ainetasot liittyvät suojaan. Ei vain hiirillä ja koeputkessa. Tämä on vakava argumentti näiden kohteiden sisällyttämisen puolesta ehdokasrokotteihin, erityisesti alueilla, joilla on kirjava joukko erilaisia emm-tyyppejä.

Milloin rokottaa?

Tiedot viittaavat kahteen skenaarioon:

• Varhainen: 11 kuukauden ikään mennessä merkittävä osa lapsista on jo tutustunut streptokokkiin, ja 2 vuoden ikään mennessä immuunijärjestelmä on voimakkaasti "virittynyt". Varhainen rokotus voi estää primaarisia ja toistuvia jaksoja, jotka voivat "käynnistää" vaarallisia autoimmuunisairauksien seurauksia (reuma).
• Ja myöhemmin se on hyödyllistä: edes teini-ikäisillä ja aikuisilla ei kaikilla ole vasta-aineita konservatiivisille antigeeneille "tasolla", joten rokotteen tehostevaikutus ei myöskään ole tarpeeton.

Tarkka ikäkohtainen strategia tulisi määrittää kliinisten tutkimusten ja tautitaakan mallinnuksen perusteella.

Entä pyoderma verrattuna nielurisatulehdukseen?

Tutkijat havaitsivat voimakkaimman suojaavan signaalin kantajuudelle nielussa. Ihotapahtumissa ympäristön vaikutus (ihon mikrotraumat, hygienia, lämpö/kosteus) voi "huutaa vähälle" vasta-aineiden roolille. Tämä on tärkeää tutkimusten suunnittelussa: päätetapahtumina ovat nielutulehdus ja pyoderma, mutta samaa vaikutusta ei pitäisi odottaa.

Rajoitukset, jotta ei yliarvioida

• Viljelmä on vähemmän herkkä kuin PCR:: jotkin jaksot ovat saattaneet jäädä huomaamatta.
• Kuukausittaiset käynnit eivät pysäytä lyhyitä tartuntatapauksia.
• Joidenkin M-peptidien testeillä oli rajallinen spesifisyys (kirjoittajat suorittivat herkkiä määrityksiä tämän huomioon ottamiseksi).
• Taudin ja kantajatilan "suojakynnysten" erottamiseen ei ollut riittävästi tehoa.

Löydökset ovat kuitenkin vakuuttavia, koska:

• analyysi tehtiin useaan otteeseen vuoden aikana,
• käytettiin toiminnallisia testejä (ei pelkästään "Indiax-vasta-aineita"),
• Ikä, sukupuoli, perhekoko ja anti-M-tasot otettiin huomioon.

Mitä seuraavaksi?

• SLO/SpyAD/SpyCEP (ja mahdollisesti GAC) -rokotteiden kokeita maissa, joissa tartuntataakka on korkea – mukaan lukien alle 2-vuotiailla lapsilla.
• Serologisten testien standardointi, jotta ”suojakynnyksiä” voidaan vertailla keskusten välillä.
• Pidemmät kohorttihavainnot suojan keston ja sen yhteyden tiettyihin kliinisiin päätetapahtumiin (angina pectoris, pyoderma, reuma) ymmärtämiseksi.

Pääasia yhdessä kappaleessa

Erittäin endeemisissä ympäristöissä lapset altistuvat streptokokki A:lle hyvin varhain ja usein. Voimakkaimmat vasta-ainevasteet ovat alle 2-vuotiailla imeväisillä. Korkeat SLO-, SpyAD- ja SpyCEP-vasta-ainepitoisuudet ihmisillä liittyvät pienempään uusien infektioiden riskiin, ja nämä vasta-aineet "toimivat" toiminnallisesti. Tämä on vahva argumentti konservoituneisiin antigeeneihin (M-proteiinin lisäksi) kohdistuvien rokotusstrategioiden ja varhaisen rokotusiän harkitsemisen puolesta.