Kohteen on havaittu neutraloivan myrkyllisiä proteiineja Parkinsonin taudissa
Viimeksi tarkistettu: 14.06.2024
Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
UAB:n (Barcelonan autonominen yliopisto) tutkijat ovat löytäneet paikan alfa-synukleiiniproteiinin varhaisista aggregaateista, jotka voidaan kohdistaa estämään siitä muodostumasta myrkyllisiksi amyloidifibrilleiksi, jotka kerääntyvät Parkinsonin taudista kärsivien ihmisten aivoihin. Tyyli>.
Löytö julkaistiin äskettäin Journal of the American Chemical Society -lehdessä tutkimuksessa, joka syventää ymmärrystä näiden alkuperäisten aggregaattien eli oligomeerien rakenteellisista ominaisuuksista. Avaa oven uusien terapeuttisten strategioiden kehittämiselle niiden inaktivoimiseksi.
Tutkimuksen suorittivat tiedemiehet Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols ja Irantzu Palhares Biotekniikan ja biolääketieteen instituutista (IBB) sekä biokemian ja molekyylibiologian laitokselta.
Alfa-synukleiinin aggregaatio on Parkinsonin taudin ja muiden synukleinopatioiden tyypillinen piirre. Tämä on dynaaminen prosessi, jossa proteiini kokoontuu itsestään muodostaen oligomeereja, jotka lopulta kehittyvät myrkyllisiksi amyloidifibrilleiksi, jotka kerääntyvät potilaan aivoihin.
Alfa-synukleiinioligomeereillä on keskeinen rooli taudin kehittymisessä ja etenemisessä, ja siksi ne ovat lupaavia terapeuttisia ja diagnostisia kohteita erityisesti taudin alkuvaiheessa. Niiden ohimenevä ja erittäin dynaaminen luonne kuitenkin rajoittaa niiden rakenteen tutkimista ja vaikeuttaa niiden estämiseen tähtäävien hoitojen kehittämistä.
Aiemmassa tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että pieni molekyyli, bakteeripeptidi PSMα3, estää alfa-synukleiinin aggregaatiota sitoutumalla oligomeereihin, estäen fibrillimuutoksia ja estämällä neurotoksisuutta. Tässä tutkimuksessa he määrittelivät, missä, miten ja milloin tämä sitoutuminen tapahtuu oligomeereissä, ja tunnistettiin Parkinsonin taudin patogeneesiin liittyvän rakenteellisen konversioprosessin avainalue.
"Olemme tunnistaneet sekvenssirakenteen, jota tarvitaan oligomeerien muuntamiseen fibrilleiksi, mikä avaa uuden kentän oligomeereihin kohdistuvien molekyylien kehittämiselle. Tätä aluetta käyttämällä voimme kehittää uusia molekyylejä, jotka matkivat PSMα3:n ominaisuuksia paljon. Suurempi affiniteetti ja teho "selittää Ventura, IBB:n Protein Folding and Conformational Diseases Research Groupin johtaja ja tutkimuksen koordinaattori.
Yhdistämällä rakenteellisia, biofysikaalisia ja biokemiallisia analyyseja tutkijat havaitsivat, että PSMα3 toimii sitoutumalla alfa-synukleiinin toiseen päähän (N-pää), joka säätelee prosessia, jossa oligomeerit muuttuvat fibrilleiksi. Sitoutuessaan peptidi peittää proteiinin kaksi pientä vierekkäistä aluetta, P1 ja P2, joiden on osoitettu olevan kriittisiä tälle patologiselle siirtymälle.
"Tämä alue on ihanteellinen terapeuttinen kohde, koska peptidit tunnistavat sen vain oligomeereissä. Tämän ansiosta voimme kohdistaa aggregaatteja vaikuttamatta alfa-synukleiinin toiminnalliseen monomeeriseen muotoon, joka on välttämätön normaalille aivotoiminnalle", Ventura sanoo.
p>Tutkimuksella on myös vaikutuksia Parkinsonin taudin perinnöllisen muodon molekyylimekanismien ymmärtämisen edistämiseen. Tämä muoto, joka esiintyy yleensä nuoremmassa iässä, liittyy usein alfa-synukleiinin P2-alueella sijaitseviin mutaatioihin, kuten G51D-mutaatioon, joka aiheuttaa yhden taudin aggressiivisimmista muodoista.
Tutkijat ovat osoittaneet, että G51D-mutaatio tunnistetulla kriittisellä alueella aiheuttaa konformaatiovaihteluita, jotka hidastavat oligomeerien muuntumista fibrilleiksi. Tämä hidastuminen johtaa myrkyllisten, pitkäikäisten oligomeerien kerääntymiseen, joita molekyylikaperonit prosessoivat tehottomasti yrittäessään hajottaa niitä.
"Löytömme voi johtaa sellaisten spesifisten peptidien kehittämiseen, jotka voivat kohdistaa alfa-synukleiinin mutatoituneita muotoja, ja näin ollen yksilöllisen lähestymistavan hoitoon niille, jotka kärsivät perinnöllisestä Parkinsonin taudin muodosta. Työskentelemme jo kehittääksemme niitä nämä molekyylit", sanoo Ventura.