Keskenmenon geneettiset syyt

Geneettisten tutkimusmenetelmien käytön yhteydessä on ilmennyt merkittäviä mahdollisuuksia laajentaa käsityksiä spontaaneista keskenmenoista. Sukusolujen menetykset alkavat ovulaation hetkellä. Weathersbee PS:n (1980) mukaan 10–15 % hedelmöitetyistä munasoluista ei voida kiinnittää. Wilcoxin ym. (1988) mukaan prekliiniset raskaudenkeskeytykset ovat 22 %. Nämä tiedot viittaavat siihen, että prekliiniset menetykset ovat eräänlainen luonnonvalinnan väline, samoin kuin satunnaiset varhaiset raskaudenkeskeytykset. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että sikiöllä on paljon kromosomipoikkeavuuksia spontaaneissa keskenmenoissa. Kromosomipoikkeavuuksien uskotaan olevan tämän patologian pääasiallinen syy.

Boue J. ym. (1975) mukaan kromosomipoikkeavuuksia havaittiin 50–65 %:ssa keskenmenoista sytogeneettisten testien aikana. French F.:n ja Bierman J.:n (1972) mukaan 1000:sta 5. raskausviikosta alkaen rekisteröidystä raskaudesta 227 päättyy spontaaniin keskenmenoon 28. viikkoon mennessä, ja mitä lyhyempi tiineysaika, sitä useammin keskenmenoja esiintyy. Kromosomipoikkeavuuksia havaittiin 30,5 %:ssa keskenmenoista, joista 49,8 %:lla oli trisomia, useimmiten kromosomin 16 trisomia, 23,7 %:lla X-monosomia ja 17,4 %:lla polyploidiaa. Uskotaan, että myös muiden kromosomien trisomia on yleistä, mutta ne ovat tappavia hyvin varhaisessa kehityksen vaiheessa, useammin kuin kliiniset, eivätkä ne ole mukana tutkimuksissa. Keskenmenojen fenotyyppi on hyvin vaihteleva – anembryoniasta eli "tyhjästä sikiöpussista" kohdunsisäiseen sikiökuolemaan.

Ihmisillä tapahtuvat lisääntymiskyvyn menetykset ovat yhteensä noin 50 % hedelmöitymisten määrästä, ja kromosomi- ja geenimutaatioilla on hallitseva rooli menetysten synnyssä.

Kromosomipoikkeavien alkioiden muodostumisen ollessa alkuvaiheessa korkea, tapahtuu luonnollinen valinta, jonka tarkoituksena on eliminoida kromosomimutaatioiden kantajat. Ihmisillä yli 95 % mutaatioista eliminoituu kohdussa, ja vain pieni osa kromosomipoikkeavuuksia omaavista alkioista ja sikiöistä selviää perinataalikauteen asti.

Useissa prospektiivisissa laajoissa populaatioissa tehdyissä tutkimuksissa on löydetty kromosomipoikkeavuuksia yhdellä 200:sta vastasyntyneestä. Tarkemmassa tutkimuksessa tämä luku on vielä suurempi, ja vain yhdellä kolmesta nämä poikkeavuudet havaitaan kliinisessä tutkimuksessa.

Ihmisen kromosomipatologia ei riipu pelkästään mutaatioprosessin voimakkuudesta, vaan myös valinnan tehokkuudesta. Iän myötä valinta heikkenee, joten vanhempien vanhempien kanssa kehityshäiriöt ovat yleisempiä.

Useimmissa tapauksissa kromosomaalinen patologia ilmenee de novo -mutaation seurauksena normaalin kromosomijoukon omaavien vanhempien sukusoluissa, meioottisen häiriön seurauksena tai sukusoluissa mitoottisen häiriön seurauksena.

Kiinnittymisen jälkeen tapahtuvan mutaation tappava vaikutus johtaa alkionkehityksen pysähtymiseen, mikä johtaa keskenmenoon.

Noin 30 % tsygooteista kuolee mutaation tappavan vaikutuksen vuoksi. Meioottisia häiriöitä voivat aiheuttaa monet sikiön karyotyyppiin vaikuttavat tekijät: infektio, säteily, kemialliset vaarat, lääkkeet, hormonaalinen epätasapaino, sukusolujen ikääntyminen, meioosia ja mitoosia säätelevien geenien häiriöt jne.

Tavanomaisen keskenmenon kromosomaalisissa syissä useammin kuin satunnaisissa spontaaneissa keskeytyksissä määritetään sellaisia kromosomaalisten uudelleenjärjestelyjen muotoja, jotka eivät synny de novo, vaan periytyvät vanhemmilta eli ne voidaan määrittää geneettisten häiriöiden perusteella.

Naisilla, joilla on tavanomainen keskenmeno, merkittäviä rakenteellisia karyotyypin poikkeavuuksia esiintyy 10 kertaa useammin kuin väestössä ja niiden osuus on 2,4 %.

Yleisimmät kromosomipoikkeavuudet ovat trisomia, monosomia, triploidia ja tetraploidia. Triploidia ja tetraploidia (polyploidia) johtuvat yleensä kahden tai useamman siittiön hedelmöityksestä tai polaaristen kappaleiden irtoamisen häiriöstä meioosin aikana. Alkiolla on lisäksi haploidinen kromosomisto (69 XXY, 69 XYY jne.). Polyploidia on makroskooppinen patologia, joka useimmiten johtaa raskauden keskeytymiseen.

Trisomia tai monosomia on seurausta kromosomien irtoamattomuudesta gametogeneesin aikana. Monosomiassa 45 X0 98 % raskauksista päättyy keskenmenoon ja vain 2 % synnytykseen, jolloin lapselle kehittyy Turnerin oireyhtymä. Tämä poikkeavuus on lähes aina kohtalokas ihmisalkiolle, ja selviytymiseen liittyy mosaiikkisuutta.

Yleisin toistuvien keskenmenojen sytogeneettinen syy on kromosomisegmenttien resiprookkinen translokaatio. Poikkeavien kromosomien kantajat (heterotsygootit translokaatiolle, inversiolle, mosaiikkikromosomille) ovat fenotyyppisesti normaaleja, mutta niiden lisääntymiskyky on heikentynyt. Yleisin kromosomipoikkeavuuden tyyppi on translokaatio - kromosomien rakenteelliset muutokset, joiden aikana kromosomisegmentti sisällytetään saman kromosomin toiseen paikkaan tai siirretään toiseen kromosomiin, tai segmenttien vaihtuminen tapahtuu homologisten tai ei-homologisten kromosomien välillä (tasapainoinen translokaatio). Translokaation esiintyvyys keskenmenon saaneilla puolisoilla on 2-10 %, eli huomattavasti korkeampi kuin väestössä - 0,2 %.

Tasapainoiset translokaatiot voivat siirtyä sukupolvelta toiselle fenotyyppisesti normaalien kantajien kautta, mikä myötävaikuttaa spontaaneihin keskenmenoihin, hedelmättömyyteen tai kehityshäiriöisten lasten syntymään.

Jos anamneesissa on kaksi spontaania keskenmenoa, 7 %:lla aviopareista on kromosomipoikkeavuuksia, rakenteellisia muutoksia. Yleisin on resiprookkinen translokaatio, jossa yhden kromosomin segmentti vaihtaa paikkaa ei-homologisen kromosomin segmentin kanssa. Meioosin seurauksena sukusolussa voi olla epätasapainoinen kromosomien määrä (duplikaatio tai puutos), minkä seurauksena voi tapahtua keskenmeno tai syntyä kehityshäiriöinen sikiö. Raskauden keskeytymisen riski riippuu kromosomin spesifisyydestä, translokaatiokohdan koosta, translokaation saaneiden vanhempien sukupuolesta jne. Gardner R. ym. (1996) mukaan, jos tällainen epätasapaino esiintyy toisella vanhemmista, keskenmenon todennäköisyys seuraavassa raskaudessa on 25–50 %.

Tavanomaisen keskenmenon pääasiallinen syy on resiprookkinen translokaatio, ja sen tunnistaminen vaatii kromosomisegmenttien analysointia. Tutkimuksessa, jossa oli 819 tapana keskenmenoja omaavan perheenjäsenen joukossa, havaittiin 83 kromosomipoikkeavuutta, joista yleisimmät olivat Robertsonin translokaatiot (23), resiprookkiset translokaatiot (27), perisentriset inversiot (3) ja mosaiikkiset sukupuolikromosomit (10).

Translokaatioiden lisäksi aviopareilla esiintyy toisenlaista kromosomipoikkeavuutta - inversioita. Inversio on kromosomin sisäinen rakenteellinen uudelleenjärjestely, johon liittyy kromosomin tai kromotidisegmentin 180° kääntyminen. Yleisin inversio on 9. kromosomi. Inversioiden merkityksestä raskaudenkeskeytyksessä ei ole yleisesti hyväksyttyä näkemystä. Jotkut tutkijat pitävät tätä normaalina varianttina.

Lisääntymisjärjestelmän häiriöistä kärsivillä aviopareilla havaitaan sellaisia häiriöitä kuin "mosaiikkisuus" tai "vähäiset" muutokset kromosomimorfologiassa tai jopa "kromosomivariantit". Tällä hetkellä heitä yhdistää "polymorfismin" käsite. Karetnikova NA (1980) osoitti, että puolisoilla, joilla on toistuva keskenmeno, kromosomivarianttien esiintyvyys on keskimäärin 21,7 % eli huomattavasti korkeampi kuin väestössä. Ei ole välttämätöntä, että karyotyyppipoikkeavuudet aina sisältävät vakavia poikkeavuuksia. Heterokromatiinin C-varianttien, akrosentristen kromosomien lyhyiden haarojen, kromosomien 1, 9 ja 16 sekundaaristen supistumisten, akrosentristen kromosomien S-satelliittialueiden ja H-satelliittisäikeiden sekä Y-kromosomin koon esiintyminen vanhemmilla lisää kromosomien uudelleenjärjestelyjen riskiä, minkä seurauksena lisääntymishäiriöiden ja kehityspoikkeavuuksien esiintyvyys kasvaa.

Kromosomipolymorfismin merkityksestä lisääntymismenetyksissä ei ole yksimielisyyttä, mutta yksityiskohtaisempi tutkimus yksilöistä, joilla on "kromosomivariantteja", osoitti, että keskenmenojen, kohtukuolemien ja kehityshäiriöisten lasten syntymän esiintyvyys on paljon suurempi kuin väestössä. Kuten tutkimuksemme ovat osoittaneet, erityisen paljon puolisoita, joilla on "karyotyyppivariantteja", esiintyy varhaisen raskauden keskenmenoissa.

Fenotyyppisesti normaaleilta, geneettisesti tasapainoisilta kantajilta periytyessään kromosomivariantit ovat suhteellisen harvinaisia, mutta väistämättä johtavia kromosomimuutoksiin sukusolujen synnyssä, mikä johtaa alkion geneettiseen epätasapainoon ja lisääntyneeseen epänormaalien jälkeläisten riskiin. Vähäisiä kromosomivarianteja tulisi pitää kromosomikuormana, joka voi olla vastuussa keskenmenosta.

Ilmeisesti ihmisen genomin dekoodauksen avulla on mahdollista tunnistaa tällaisten vähäisten karyotyyppihäiriöiden merkitys ihmisille.

Jos puolisoilla on ollut yli kaksi spontaania keskenmenoa, tarvitaan lääketieteellinen geneettinen neuvonta, johon sisältyy sukututkimus, jossa otetaan huomioon molempien puolisoiden sukututkimus, mukaan lukien tässä analyysissä paitsi keskenmenot, myös kaikki kohtukuoleman, kohdunsisäisen kasvun hidastumisen, synnynnäisten poikkeavuuksien, kehitysvammaisuuden ja hedelmättömyyden tapaukset.

Toiseksi, puolisoiden sytogeneettinen testaus ja neuvonta ovat välttämättömiä, joihin kuuluvat:

1. Selvitys puolisoilta löydetyistä näytteistä (sukututkimus + sytogenetiikka);
2. Seuraavien keskenmenojen tai kehityshäiriöisten lasten syntymän riskin arviointi;
3. Selvitys synnytystä edeltävän diagnostiikan tarpeesta seuraavissa raskauksissa; mahdollisuus luovuttaa munasolu tai siittiöt, jos puolisoilla havaitaan vakava patologia; mahdollisuudet, ettei perheeseen tule lasta jne.

Kolmanneksi, jos mahdollista, aborttien, kaikkien kohtukuolemien ja vastasyntyneiden kuolleisuuden sytogeneettinen testaus.

Ennen kuin ihmisen genomi on täysin selvitetty, on luultavasti vaikea kuvitella, mitä kromosomihaarojen lyheneminen tai pidentyminen antaa genomille. Mutta meioosin prosessissa, kun kromosomit eroavat toisistaan, ja myöhemmin uuden ihmisen genomin muodostumisprosessissa nämä pienet, epäselvät muutokset voivat vaikuttaa epäsuotuisasti. Emme ole havainneet näin suurta karyotyypin poikkeavuuksien prosenttiosuutta, edes normin "varianttina", potilailla, joilla on myöhäisiä keskenmenoja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]