Endokriiniset syyt keskenmenoon

Vielä 20 vuotta sitten uskoimme, että yleisin keskenmenon syy oli äidin hormonaaliset häiriöt ja yleisin syy oli munasarjojen vajaatoiminta. Lisäksi monissa teoksissa osoitettiin, että kyseessä oli erityinen vajaatoiminta, piilevä hormonaalisten häiriöiden muoto, joka paljastui vasta stressitesteissä ja lisääntyneen hormonaalisen kuormituksen yhteydessä raskauden aikana.

Monien tutkijoiden johtopäätökset perustuivat pääasiassa funktionaalisiin diagnostisiin testeihin, jotka osoittivat, että useimmilla naisilla, joilla oli toistuva keskenmeno, oli munasarjojen vajaatoiminta, jolle oli ominaista epätäydellinen luteaalivaihe (ILP) ja vuorottelevat ovulaatio- ja anovulaatiosyklit.

Uskottiin, että progesteronin puutos johtaa kohdun limakalvon epätäydelliseen sekretoriseen muutokseen, mikä puolestaan johtaa epätäydelliseen kiinnittymiseen ja lopulta raskauden keskeytymiseen. Luteaalivaiheen vajaatoiminta on termi, jota käytetään kohdun limakalvon morfologisessa arvioinnissa postovulatorisessa vaiheessa, useimmiten syklin lopussa 28 päivän syklin 26. päivänä. Tiedot morfologisten muutosten ja syklin päivän välisestä erosta mahdollistavat tämän diagnoosin tekemisen. Jotkut tutkijaryhmät saivat erittäin mielenkiintoista tietoa tästä ongelmasta. Osoitettiin, että 1,81 päivän virhe ovulaation ajankohdasta johtaa virheelliseen diagnoosiin. LPI on mahdollista määrittää morfologisesti tarkasti vasta kolmantena tai sitä seuraavana päivänä ovulaation tarkan päivämäärän jälkeen.

Viiden eri patologin "tulkitsema" endometriumin biopsia antoi viisi erilaista tulkintaa, mikä johti kliinikon erilaisiin tulkintoihin näistä tuloksista ja itse asiassa erilaisiin hoitoihin. Lisäksi saman patologin aiempien tietojen "sokko" uudelleenarviointi antoi vain 25-prosenttisesti samanlaisia tulkintoja.

Havaittiin myös, että naisilla, joilla oli ehjä lisääntymistoiminto ja joilla ei ollut ollut keskenmenoa, sarjatutkimuksissa endometriumin biopsioissa havaittiin 51,4 %:a NLF:ää yhdessä syklissä ja 26,7 %:a seuraavassa.

Keltarauhasen vajaatoiminta ei ole merkittävässä roolissa raskauden keskeytymisessä. Lukuisat kokeet ja kliiniset havainnot ovat osoittaneet, että keltarauhasen poistaminen ei aina johda raskauden keskeytymiseen. Tämä johtuu siitä, että raskauden aikana keltarauhanen ei ole ainoa progesteronin lähde. Jälkimmäistä tuotetaan myös lisämunuaisissa, suonikalvossa ja myöhemmin istukassa.

Lisäksi useat tutkimukset progesteronitasojen määrittämisestä keskenmenon saaneilla naisilla ovat osoittaneet, että NLF:n diagnosointi progesteronitasojen perusteella ei ole sen parempi kuin kohdun limakalvon morfologinen arviointi.

Vaikka NLF:n muodostumismekanismi ei tässä potilasryhmässä liitykään progesteronitasoon, raskaudenkeskeytymisen mekanismi liittyy kohdun limakalvon muutoksiin, jotka johtuvat kohde-elimen riittämättömästä progesteronituotannosta tai riittämättömästä vasteesta sille. Kohdun limakalvolla on rauhasten, strooman ja verisuonten alikehittyneisyyttä, glykogeenin, proteiinien ja kasvutekijöiden riittämätöntä kertymistä sekä liiallista määrää tulehdusta edistäviä sytokiineja, mikä johtaa munasolun riittämättömään kehitykseen ja sen seurauksena keskenmenoon.

Useimmilla naisilla, joilla on tavanomaisia keskenmenoja, progesteronitaso syklin toisessa vaiheessa oli normaalirajoissa, ja toiminnallisten diagnostisten testien mukaan NLF oli huomattava.

NLF:n kehittyminen viittaa useisiin patologiseen prosessiin osallistuviin tekijöihin tai tekijöihin - gonadotropiinia vapauttavan hormonin väheneminen, follikkelia stimuloivan hormonin väheneminen, riittämättömät luteinisoivan hormonin tasot, riittämätön steroidogeneesi tai kohdun limakalvon reseptorilaitteiston häiriöt. On vaikea kuvitella, että naisella, jolla on säännöllinen kuukautiskierto ja helppo raskaus, ja jonka progesteronitasot ovat (useimmissa tapauksissa) normaalit, olisi ollut näin vakavia kuukautiskierron säätelyjärjestelmän häiriöitä. Todennäköisimmin ongelma on kohdun limakalvossa, sen reseptorilaitteiston vaurioissa. Kohde-elimen lisääntymislinkin häiriön tapauksessa elimistön vaste normaalille hormonitasolle on riittämätön ja kliinisesti (funktionaalisten diagnostisten testien mukaan) voidaan havaita vajaatoiminnan ilmenemismuotoja.

Tutkimuksemme kohdun vajaatoiminnan ja hypoplasian kliinisiä ilmenemismuotoja potevilla potilailla osoittivat, että useilla naisilla steroidihormonien pitoisuus veressä kuukautiskierron dynamiikan aikana oli normaalirajoissa. Tämä mahdollisti kaksivaiheisen kuukautiskierron olemassaolon toteamisen. Myös plasman estradiolipitoisuus oli normaali. Estradiolipitoisuuden ja karyopyknoottisen indeksin arvojen välillä havaittiin kuitenkin ristiriita, mikä johti oletukseen riittämättömästä vasteesta hormonin vaikutukselle. Myös progesteronin tuotanto vastasi normaaleja arvoja, ts. progesteronin pitoisuus syklin toisessa vaiheessa osoitti keltarauhasen täyden steroidogeenisen aktiivisuuden - 31,8-79,5 nmol/l. Näiden potilaiden endometriumin toiminnallista tilaa tutkittaessa havaittiin, että kokonaisestradiolin pitoisuus sytosolissa ja solutumissa oli merkittävästi pienentynyt normaaliin pitoisuuteen plasmassa, ja sytoplasman ja tumareseptorien määrä oli luotettavasti pienentynyt. Tutkittaessa naisia, joilla on tavanomainen keskenmeno raskauden loppuvaiheessa, havaittiin, että syklin proliferatiivisessa vaiheessa sukupuolihormonien vastaanoton muutokset ovat merkityksettömiä verrattuna käytännössä terveiden naisten muutoksiin.

Muutokset koostuvat tumaestrogeenireseptorien pitoisuuden kaksinkertaistumisesta (p<0,05) ja tumaprogesteronireseptorien kolminkertaistumisesta (p<0,05). Terveiden naisten ja naisten, joilla on toistuva myöhäinen keskenmeno, välillä havaittiin kuitenkin merkittäviä eroja sukupuolihormonien vastaanotossa kierron eritysvaiheessa. Sytoplasmisten, tuma- ja kokonaisestrogeenireseptorien tasot lisääntyivät. Tumareseptorien pitoisuus lisääntyi merkittävästi enemmän kuin sytoplasmisten reseptorien pitoisuus (p<0,05). Suurimmat muutokset kierron eritysvaiheessa keskenmenon kokeneilla naisilla havaittiin tumaprogesteronireseptorien pitoisuudessa, joka lisääntyi kolminkertaisesti. Sytoplasmisten ja kokonaisprogesteronireseptorien tasot lisääntyivät merkityksettömästi. Molempien sukupuolihormonien reseptorien pitoisuuden muutoksiin liittyi ER/RP-reseptorien suhteen kasvu estrogeenireseptorien hyväksi verrattuna näihin tietoihin kontrolliryhmässä. Tässä suhteessa NLF määritettiin kliinisesti.

Näin ollen useilla keskenmenon saaneilla potilailla, joilla sukupuolihormonien tuotanto on riittävä, voi esiintyä morfologista jälkeenjääneisyyttä ja yhden lisääntymisjärjestelmän tärkeimmän osan - kohdun limakalvon - alemmuutta. Hormonien biologisen vaikutuksen kannalta kudoksiin ei ole tärkeää ainoastaan steroidien määrä elimistössä, vaan myös kaikkien mahdollisten hormonaalisen vaikutuksen toteutuskeinojen säilyttäminen.

Monilla keskenmenon kokeneilla naisilla viallinen luteaalivaihe liittyy muihin syihin, ei vialliseen steroidogeneesiin: tiheät keskenmenot kohdun limakalvon kaavinnan kanssa, krooninen kohdun limakalvontulehdus, kohdun epämuodostumat ja infantilismi, kohdunsisäiset kiinnikkeet. Tällaisten potilaiden hoito progesteronilla ei yleensä tuota vaikutusta. Siksi NLF:n diagnosoinnissa tulisi noudattaa eriytettyä lähestymistapaa lisääntymistoiminnan palauttamiseen. Uskotaan myös, että reseptoriyhteyden häiriöt voivat johtua progesteronireseptorigeenin ilmentymisen heikkenemisestä. Hoitoon tarkoitettuja spesifisiä molekyylejä voidaan saada kloonaamalla.

Tällä hetkellä on olemassa tutkimuksia, jotka korostavat, että hormonitasojen lasku raskauden aikana ei johdu äidin sairauksista, vaan siitä, että riittämätön hedelmöittynyt munasolu ei stimuloi äitiä tuottamaan hormoneja kunnolla. Huonolaatuisen hedelmöitetyn munasolun muodostuminen voi johtua LH:n liikatuotannosta ja FSH:n aliserityksestä syklin ensimmäisessä vaiheessa. Hypoestrogenismi dominoivan follikkelin valikoitumisvaiheessa johtaa LH:n ovulaatiohuipun laskuun ja estradiolin määrän laskuun, preovulatorisen follikkelin kehitysnopeuden hidastumiseen, meioosin ennenaikaiseen induktioon, follikkelin sisäiseen ylikypsymiseen ja munasolun rappeutumiseen. Estradiolin tuotannon väheneminen johtaa riittämättömään progesteronin tuotantoon ja kohdun limakalvon asianmukaisen sekretorisen transformaation puuttumiseen. Näissä olosuhteissa follikulogeneesin stimulointi antaa paremman vaikutuksen kuin progesteronin antaminen ovulaation jälkeen.

Molekyylibiologian ja endokrinologian kehitys antaa meille mahdollisuuden todeta, että NLF ei ole yleinen keskenmenon syy, kuten vielä 10 vuotta sitten uskottiin. NLF:n voi aiheuttaa muita sairauksia, joita ei voida poistaa pelkästään määräämällä progesteronivalmisteita raskauden aikana. Lukuisat monikeskustutkimukset ovat osoittaneet tällaisen lähestymistavan tehottomuuden keskenmenon hoidossa.

Hoitoa voidaan määrätä vasta selkeän diagnoosin ja raskaudenkeskeytyksen mekanismien ymmärtämisen jälkeen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]