Hyperandrogenismi raskauden epäonnistumisen syynä

Keskenmenoon johtavien hormonaalisten häiriöiden joukossa hyperandrogenismi on erittäin merkittävä sairaus, joka johtuu androgeenien erityksen ja aineenvaihdunnan muutoksista. Lukuisien tutkimusten mukaan 46–77 % kuukautiskierron häiriöistä, 60–74 % endokriinisestä hedelmättömyydestä ja 21–32 % keskenmenoista johtuu jossain määrin hyperandrogenismista. Yksi hyperandrogenismin vakavimmista seurauksista on endokriininen hedelmättömyys. Keskenmenolle on ominaista hyperandrogenismin poistuneet "ei-klassiset", "myöhäisvaiheen" muodot, joissa on vaikeinta tunnistaa liiallisten androgeenien lähde, arvioida patogeneesiä, diagnosoida ja hoitaa.

Lisämunuaisten hyperandrogenismi– sen "poistuneet" muodot – ovat tietojemme mukaan johtava keskenmenon aiheuttaja 30 %:lla hyperandrogenismia sairastavista naisista. Lisämunuaisten kuori koostuu kolmesta vyöhykkeestä: zona glomerulosa, joka tuottaa aldosteronia; zona fasciculata, joka tuottaa kortisolia; zona reticularis, joka tuottaa enemmän androgeeneja ja vähemmän kortisolia. Aineenvaihduntaprosessissa entsyymijärjestelmien häiriö aiheuttaa useita häiriöitä hormonien biosynteesin reiteissä, mikä johtaa esiasteiden kertymiseen entsyymijärjestelmän häiriön yläpuolelle. Perinnöllisesti autosomaalisesti peittyvästi periytyvinä piirteinä tällaiset häiriöt vaikuttavat useisiin entsyymeihin ja aiheuttavat niiden vaihtelevan vaikeusasteen puutosta, mikä määrää kliinisten oireiden vakavuuden.

Lisämunuaisten tuottamat androgeenit ovat pääasiassa DHEA, DHEA-S ja androsteenidioni. Ne ovat heikkoja androgeeneja, mutta kehon kudoksissa, erityisesti rasvassa, ne muuttuvat aktiivisemmiksi androgeeneiksi - testosteroniksi ja dihydrotestosteroniksi jne.

Jos ACTH:n rooli kortisolin ja mineralokortikoidien synteesissä on selvästi todistettu, niin androgeenien synteesiin tarvitaan ACTH:n lisäksi myös muita stimuloivia tekijöitä.

Deksametasonin anto, joka estää kortisolin tuotannon kokonaan, ei pysty alentamaan androgeenitasoja alle 20 %:n, mutta deksametasoni kuitenkin estää androgeenieritystä nopeammin kuin kortisoli ja palautuu nopeammin, vaikka niiden taso ei olekaan täysin laskenut. Havaittiin, että prolaktiini osallistuu androgeenien synteesiin, mutta ei kortisolin ja androsteenidionin.

Insuliinimäinen kasvutekijä näyttää stimuloivan niiden pitoisuuksia plasmassa. Verenkierrossa olevia steroidihormoneja löytyy plasmasta proteiineihin sitoutuneina - kortikosteronia sitova globuliini (CBG tai transkortiini), testosteronia sitova globuliini (TeBg) ja albumiini. Vapaita hormoneja on läsnä pieniä määriä.

Epäklassiset, piilevät adrenogenitaalisen oireyhtymän muodot alkavat ilmetä aikuisuudessa ja muistuttavat monirakkulaismunasarjaoireyhtymää, mutta nämä sairaudet on erotettava toisistaan, koska hoitotaktiikat ovat erilaisia.

Androgeenit erittyvät virtsaan metaboliitteina, jotka ryhmitellään 17-ketosteroideiksi. Näiden metaboliittien pitoisuuksien perusteella voidaan arvioida hyperandrogenismin tasoa, mutta ei niiden lähdettä.

Androgeenien lähteeksi lisämunuaisissa havaitaan korkeat 17a-hydroksiprogesteronin ja dehydroepiandrosteronisulfaatin pitoisuudet veressä. Tämän piilevässä muodossa esiintyvän häiriön diagnosoinnissa tarvitaan toiminnallisia testejä. Jos 17a-hydroksiprogesteronin taso on yli 500 ng/dl, lisätutkimuksia ei tehdä, diagnoosi on selvä.

Jos 17α-hydroksiprogesteronin taso on yli 200 ng/dl, mutta alle 500 ng/dl, suoritetaan ACTH-testi (0,25 ml ACTH:ta (Synacthen-depot) laskimoon, tunnin kuluttua - kontrolli). Jos 17α-hydroksiprogesteronin taso nousee yli 1000 ng/dl, ja joidenkin tietojen mukaan 236–392 %, voidaan diagnoosiksi asettaa epäklassinen adrenogenitaalioireyhtymä.

Adrenogenitaalinen oireyhtymä on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, joka periytyy HLA-vyöhykkeellä (major histocompatibility complex) kromosomin 6 lyhyessä haarassa sijaitsevien 21-hydroksylaasigeenien kautta. Tällä hetkellä 21-hydroksylaasigeeniä kutsutaan nimellä CYP21 ja sen homogeeni on pseudogeeni CYP21P.

21-hydroksylaasigeenien ja HLA-järjestelmän (B14.B35) välinen läheinen suhde mahdollistaa aktiivisten geenien mahdollisten kantajien tunnistamisen riskiryhmissä.

On ehdotettu, että 21-hydroksylaasin puutoksen alleelivarianttien lokus määrää eriasteisen puutoksen, mikä johtaa tämän taudin fenotyyppisesti erilaisiin muotoihin (klassinen, piilevä tai latentti).

Kun 11-beeta-hydroksylaasin, entsyymin, joka vastaa 11-deoksikortisolin muuttamisesta kortisoliksi ja deoksikortikosteronin muuttamisesta kortikosteroniksi, toiminta on heikentynyt, kortisolin tuotanto vähenee ja ACTH:n taso nousee kompensaationa, ja deoksikortisolin ja deoksikortikosteronin, DHEA:n ja androsteenidionin tuotanto lisääntyy.

Tauti voi ilmetä hedelmällisessä iässä, ja sen oireet ovat hävinneet. Taudille on ominaista hirsutismi ja kuukautishäiriöt. Klassisessa muodossa taudille on ominaista hyvin varhainen puhkeaminen, joskus jopa syntymästä lähtien (suolaa hukkaava adrenogenitaalioireyhtymä), voimakas virilisaatio, hypertensio ja siihen liittyy usein myopatiaa ja retinopatiaa. 11-hydroksylaasigeeni sijaitsee kromosomin 8 pitkässä haarassa, eikä yhteyttä HLA-järjestelmään ole tunnistettu.

Kaikilla potilailla oli kohonneet plasman androgeeni- ja deoksikortisolitasot, erityisesti ACTH-stimulaation jälkeen.

3-beeta-hydroksisteroididehydrogenaasin puutos on melko harvinainen, mutta tämä entsyymi osallistuu sekä lisämunuaisten että munasarjojen aineenvaihduntaan ja vastaa progesteronin synteesistä pregnenolonista. Tämän entsyymin puutteessa kortisolin tuotanto häiriintyy ja ylimääräinen pregnenoloni muuttuu dehydroepiandrosteroniksi.

Tämän järjestelmän osittaisen vian vuoksi aikuisilla naisilla voi esiintyä lievää hirsutismia (DHEA ja DHEA-S ovat heikkoja androgeeneja), mutta kuukautiskierron häiriöt muistuttavat munasarjojen monirakkulaoireyhtymän häiriöitä.

Tätä adrenogenitaalisen oireyhtymän muotoa havaitaan pääasiassa lisämunuaiskasvaimessa. Useimmiten kasvain vaikuttaa vain yhteen lisämunuaiseen, joten kortisolin ja ACTH:n tuotanto pysyy tasapainossa.

Jos lisämunuaisen kuoren retikulaarisen vyöhykkeen hyperplasiaa kehittyy tai siihen muodostuu kasvain, joka johtaa lisämunuaisen muiden kerrosten surkastumiseen, adrenogenitaalioireyhtymä voidaan yhdistää Addisonin tautiin - lisämunuaisen kuoren primaariseen vajaatoimintaan. Retikulaarisen ja faskikulaarisen vyöhykkeen hyperplasian yhteydessä kehittyy adrenogenitaalioireyhtymä ja Cushingin oireyhtymä.

Tällaiset vakavat sairaudet eivät kuitenkaan ole tyypillisiä keskenmenolle.

Raskaudenkeskeytymisen mekanismi piilevissä adrenogenitaalioireyhtymän muodoissa johtuu hormonimetabolian prosessien häiriintymisestä, anovulaation esiintymisestä ja kuukautiskierron toisen vaiheen epätäydellisyydestä, joka toimii piilevän adrenogenitaalioireyhtymän kliinisenä ilmentymänä. Taudin klassisessa muodossa havaitaan amenorreaa ja hedelmättömyyttä.

Potilailla, joilla oli tavanomainen keskenmeno ja lisämunuaisten hyperandrogenismi, havaittiin kohonneita 17-OP-, 17KS- ja DHEA-pitoisuuksia, jotka viittaavat heikentyneeseen steroidituotantoon, joka muistuttaa myöhäisvaiheista adrenogenitaalioireyhtymää, johon liittyy 21-hydroksylaasin puutos. Deksametasonikokeen jälkeen havaittiin merkittävä lasku (80,9 %, 92 %, 75,8 % ja 90 %) 17KS-, DHEA-, 17-OP- ja kortisolipitoisuuksissa. Lieviä hyperandrogenismin merkkejä ja hieman muuttuneita perustasoja omaavilla naisilla kortisolin, DHEA:n ja 17-OP:n pitoisuuksien riittämätön nousu (236–392 %) ACTH-kokeen jälkeen paljasti piileviä lisämunuaisten hyperandrogenismin muotoja. 90,5 %:lla tämän ryhmän potilaista oli säännöllinen kaksivaiheinen kuukautiskierto ja lievä hirsutismi (hirsutismiluku 9,4 ± 0,6), eli hyperandrogenismin kliiniset oireet olivat heikosti ilmaistuja. 76,2 prosentilla potilaista oli aiemmin ollut keskenmenoja ja 23,8 prosentilla oli sekundaarista lapsettomuutta.

Munasarjojen synnyn hyperandrogenismi - munasarjojen monirakkulaoireyhtymä - havaittiin vain 12,1 prosentilla niistä, jotka hakivat keskenmeno-osastolle raskauden keskeyttämisen vuoksi onnistuneen lapsettomuushoidon jälkeen.

Koska raskaus etenee tällä potilasryhmällä monimutkaisesti, päätimme keskittyä tähän hyperandrogenismin muotoon, vaikka sen tyypillisiä piirteitä ovat hedelmättömyys, epäsäännölliset kuukautiset aina amenorreaan asti ja hirsutismi. Androgeenien liikatuotannon pääasiallinen lähde tällä potilasryhmällä ovat munasarjat. Sytokromi p450c17:n, munasarjojen ja lisämunuaisten androgeenimuodostusentsyymin, säätelyn häiriö on ilmeisesti munasarjojen monirakkulaoireyhtymän keskeinen patogeneettinen mekanismi.

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän (adrenarke) syyt ovat edelleen epäselviä. Uskotaan, että tämä sairaus alkaa adrenarkesta (adrenarke). Adrenarken aikana lisämunuaisten kuoren retikulaarinen alue stimuloituu (verrattavissa stressin aikana tapahtuvaan), mikä johtaa lisämunuaisten lisääntyneeseen androgeenieritykseen ja sen seurauksena estrogeenien muodostumisen lisääntymiseen ääreishermostossa (rasvakudos, iho). Kohonneet estrogeenitasot häiritsevät LH/FSH-suhdetta, mikä stimuloi munasarjoja tuottamaan androgeeneja. Oireiden androgeeninen perusta siirtyy lisämunuaisista munasarjoihin. Lisämunuaisten kuoren androgeenierityksen heikentymistä havaitaan 50 %:lla munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavista potilaista, ja tätä yhdistelmähyperandrogenismin muotoa havaitaan useimmiten klinikallamme tutkittaessa keskenmenon ja hyperandrogenismin saaneita naisia.

On näyttöä polykystisten munasarjojen oireyhtymän periytymisestä X-kromosomiin kytkeytyneenä patologiana.

Tämä oireyhtymä ei liity hypotalamus-aivolisäke-munasarjajärjestelmän häiriöihin. Perifeeristen kudosten liiallisen androgeenituotannon aromatisaation seurauksena estrogeenien, pääasiassa estronin, taso nousee ja EVE-suhde häiriintyy. Palautemekanismin mukaan FSH:n taso estyy ja vastaavasti LH:n taso nousee, mikä johtaa androgeenien lisästimulaatioon. Korkeiden androgeenitasojen läsnä ollessa follikulaarinen atresia alkaa hyvin varhain. Follikulaarinen atresia johtaa FSH:n laskuun ja LH:n nousuun. Samalla GnRH:n pulssimainen eritys lisääntyy, mikä johtuu progesteronin tuotannon vähenemisestä ja opioidien ja dopaminergisten estävien vaikutusten dissosiaatiosta. Kohonnut estrogeenitaso, joka ei ole altis syklisille muutoksille, aiheuttaa itsestään ylläpitävän kroonisen anovulaation tilan.

Noin puolet munasarjojen hyperandrogenismia sairastavista potilaista on lihavia. Näillä potilailla on usein hyperinsulinemiaa ja insuliiniresistenssiä, mutta tämä johtuu todennäköisemmin lihavuudesta kuin hyperandrogenismista. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä insuliini muuttaa steroidogeneesiä gonadotropiinien erityksestä riippumatta. Munasarjojen stroomasoluissa on insuliinia ja insuliinin kaltaista kasvutekijää I, ja 50 %:lla munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavista potilaista havaitaan spesifinen vika (vähentynyt autofosforylaatio) insuliinireseptoreihin sitoutumisessa. Tässä suhteessa munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla kehittyy usein diabetes, ja glukoosinsietoa on seurattava raskauden aikana. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan normalisointi voidaan saavuttaa painonpudotuksella, mikä myös alentaa androgeenitasoja.

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnoosi perustuu kliinisiin tutkimuksiin, hormonaaliseen tutkimukseen ja ultraäänitutkimukseen. Tutkimustietojen mukaan munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla on voimakkaampia androgenisaation ilmenemismuotoja: karvaisuuden määrä 15,2 ± 0,6; kohonnut painoindeksi (26,3 ± 0,8). Kaikilla potilailla oli oligomenorrea, anovulaatio ja merkittävä generatiivisen toiminnan heikkeneminen (primaarinen lapsettomuus anamneesissa ja keskeytyneen raskauden jälkeen 64,7 %:lla sekundaarinen lapsettomuus).

Hormonitutkimuksessa havaittiin kaikilla potilailla korkea LH- ja T-pitoisuus sekä kohonnut FSH-taso. Ultraäänitutkimuksessa 78,6 %:lla potilaista havaittiin suurentuneet munasarjat, joilla oli tyypillinen kuva: lisääntynyt munasarjojen tilavuus, strooman hyperplasia ja yli 10 atreettista follikkelia, joiden koko on 5–10 mm ja jotka sijaitsevat reuna-alueilla paksuuntuneen kapselin alla.

Sekamuotoinen hyperandrogenismi - tämä potilasryhmä on heterogeenisin hormonipitoisuuden (sekä kliinisten parametrien) suhteen. Hyperandrogenismia sairastavien naisten joukossa tämä ryhmä oli runsaslukuisin ja sen osuus oli 57,9 %. Tälle ryhmälle on ominaista luotettava DHEA-pitoisuuden nousu (p < 0,001) ja kohtalainen hyperprolaktinemia (p < 0,001). Verrattuna lisämunuaisten hyperandrogenismia sairastavien naisten hormonaalisiin parametreihin, sekamuotoa sairastavilla potilailla ei havaittu luotettavaa 17-OP:n nousua, ja 17KS:n erittymistaso oli kohonnut vain 51,3 %:lla naisista. Munasarjojen hyperandrogenismia sairastavien potilaiden hormonipitoisuuden erottuva piirre oli kohtalainen LH:n nousu normaaleilla FSH-arvoilla; 1/3:lla potilaista FSH-pitoisuus oli alentunut.

Sekamuotoista hyperandrogenismia sairastavien potilaiden kliiniseen kuvaan kuuluivat lisämunuaisten ja munasarjojen hyperandrogenismille tyypilliset oireet. 49,9 %:lla naisista kuukautiskierto oli häiriintynyt (oligomenorrea, amenorrea), ja havaittiin anovulaatiota ja hedelmättömyyttä. Ultraäänitutkimusten mukaan 46,1 %:lla potilaista tässä ryhmässä oli suurentuneet munasarjat ja 69,2 %:lla oli polykystisille munasarjoille tyypillisiä mikrokystisiä muutoksia.

Kohonneiden 17KS-tasojen omaavien potilaiden karvaisuuden lukumäärä (18,3 ± 1,0) ja painoindeksi (26,5 ± 0,7) olivat merkittävästi korkeammat kuin saman ryhmän naisilla, joilla 17KS-tasot olivat normaalit. Useimmilla potilailla (96 %) oli EEG-muutoksia, 60,6 %:lla oli muutoksia kraniografiassa. Joka toisella potilaalla oli elämässään stressaavia tilanteita, vammoja ja korkea infektioindeksi.

Deksamvtasonin ja ihmisen istukkahormonin testin käyttömahdollisti meille identifioida sekalaisen liiallisen androgeenipitoisuuden lähteen: taipumus 17KS-tason nousuun, testosteronin ja 17-hydroksiprogesteronin pitoisuuden luotettava nousu hCG-stimulaation jälkeen deksametasonin käytön aikana.

Hyperandrogenismia sairastavilla naisilla tehdyn lääketieteellis-geneettisen tutkimuksen tiedot osoittivat, että 14,3 prosentilla lisämunuais- ja sekamuotoista hyperandrogenismia sairastavista naisista oli perinnöllisiä lisääntymishäiriöitä ja hirsutismia. Näistä hyperandrogenismimuodoista kärsivien potilaiden sukulaisilla hedelmättömyyden esiintyvyys oli neljä kertaa suurempi, keskenmenojen 10 kertaa suurempi, kuukautiskierron häiriöiden 11 kertaa suurempi ja hirsutismin 14 kertaa suurempi verrattuna väestötietoihin. Munasarjamuotoista hyperandrogenismia sairastavilla potilailla taudin geneettinen luonne oli vähemmän ilmeinen. Samaan aikaan 50 prosentilla potilaista oli suvussa esiintynyt hirsutismia, kuukautiskierron häiriöitä, keskenmenoja ja synnynnäisiä epämuodostumia.

Erilaisista hyperandrogenismin muodoista kärsivillä keskenmenopotilailla tehdyt kliiniset ja hormonaaliset tutkimukset osoittivat, että nämä muodot ovat pohjimmiltaan yhden patologian kliinisen polymorfismin ilmentymä, joka riippuu patologisen prosessin kestosta ja syvyydestä ja jolla on yksi perimmäinen syy - hypotalamus-aivolisäke-lisämunasarja-munasarjasuhteiden häiriintyminen naisen kehon kehityksen eri vaiheissa. Merkittävä rooli näiden häiriöiden synnyssä on ympäristötekijöillä (erilaiset sairaudet, infektiot, vammat, psyko-emotionaalinen stressi jne.), jotka laukaisevat patologisen prosessin potilailla, joilla on pahentunut geneettinen tausta. Saatujen tietojen mukaan lisämunuaisten hyperandrogenismia sairastavat potilaat voidaan luokitella taudin alkuvaiheeseen. Tämä käy ilmi kliinisen ja hormonaalisen tilan piirteistä, joihin liittyy lieviä androgenisaation oireita ja korkea kuntoutuneiden potilaiden esiintyvyys. Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmän häiriöiden syventyessä munasarjat osallistuvat patologiseen prosessiin, jolloin niissä ilmenee rakenteellisia ja toiminnallisia häiriöitä, mikä johtaa vakavampien sekamuotoisten patologisten muotojen muodostumiseen, jotka aiheuttavat merkittäviä vaikeuksia diagnosoinnissa ja hoidossa sekä erittäin suuria vaikeuksia raskauden hallinnassa tässä potilasryhmässä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]