Pieni molekyyli lupaa myeliinivaipan korjaamisen

Kun hiiriä hoidettiin uudella proteiinitoiminnan estäjällä nimeltä ESI1, hiiret, jotka matkivat MS-tautien oireita (MS) ja laboratoriossa kasvatettuja ihmisen aivosoluja, osoittivat kykynsä korjata elintärkeitä myeliinivaipat, jotka suojaavat tervettä aksonitoimintaa.

Tämä läpimurto, joka julkaistiin journal Cell -lehdessä, näyttää voittavan haasteet, jotka ovat pitkään estäneet aiempia yrityksiä korjata hermovaurion muoto, joka vie MS-tautia sairastavilta motorisen hallinnan. Ja kognitiivinen toiminta heikkenee vähitellen monilla ihmisillä iän myötä.

"Tällä hetkellä ei ole olemassa tehokkaita hoitoja myeliinivaurioiden korjaamiseksi tuhoisissa demyelinisoivissa sairauksissa, kuten MS-taudissa", sanoo tutkimuksen vastaava kirjoittaja Q. Richard Lu, Ph.D., Cincinnati Children'sin aivotutkimusasiantuntija. "Nämä tulokset ovat merkittäviä, koska ne ehdottavat uusia hoitoreittejä, jotka saattavat muuttaa terapeuttisen painopisteen oireiden hallinnasta myeliinin korjauksen ja regeneraation aktiiviseen edistämiseen."

Parantumisen stimuloiminen poistamalla esteitä

Uusiin löydöksiin johtanut kriittinen näkemys oli havainto, että MS-taudin vaurioituneet aivoalueet sisältävät edelleen myeliinivaurion korjaamiseen tarvittavia soluja, mutta tauti aktivoi muita solutyyppejä ja signaaleja, jotka yhdessä tukahduttavat myeliinivaurioita. Korjaustoiminto.

Nämä hyödylliset aivojen solut, joita kutsutaan oligodendrosyyteiksi, ovat vastuussa myeliinituppien tuottamisesta, jotka kietoutuvat hermosolujen aksonien ympärille, kuten muovieriste langan ympärillä. Kun suojaava myeliini vaurioituu, joko sairauden tai iän myötä kulumisen vuoksi, hermosignaali häiriintyy. Riippuen siitä, mihin vaurioituneet hermot johtavat, nämä häiriöt voivat vaikuttaa liikkeeseen, näköön, ajatteluun jne.

Pohjimmiltaan tutkimusryhmä on löytänyt tavan poistaa tukahdutettu korjausprosessi ja vapauttaa oligodendrosyytit (OL:t) tekemään työnsä.

Korjautumisprosessiin liittyvien geneettisten muutosten ja signaalien tunnistaminen ja pienen molekyylisen yhdisteen löytäminen, joka voi kääntää tukahdutuksen, on ollut haastava tehtävä. Yli viisi vuotta kestäneessä hankkeessa oli mukana neljä kirjoittajaa ja 29 kirjoittajaa Cincinnati Children'sistä, Cincinnatin yliopistosta ja 14 muusta oppilaitoksesta, mukaan lukien yliopistot Australiassa, Kiinassa, Saksassa, Intiassa, Singaporessa ja Isossa-Britanniassa.

Tiimin tärkeimmät havainnot:

Mekanismi, joka estää myeliinin tuotannon MS-taudissa

Säilöttyjen ruumiinavauskudosten analyysi paljasti, että MS-leesioiden OL-soluista puuttuu aktivoiva histonimerkki, nimeltään H3K27ac, mutta ne ilmensivät korkeita tasoja kahta muuta repressiivistä histonimerkkiä, H3K27me3:a ja H3K9me3:a, jotka liittyvät geneettisen aktiivisuuden suppressioon.

Seosten löytäminen, joka voi kääntää tukahdutuksen

Tutkijaryhmä tutki satojen pienmolekyyliyhdisteiden kirjastoa, jonka tiedettiin kohdistuvan entsyymeihin, jotka voivat muokata geenien ilmentymistä ja vaikuttaa tukahdutettuihin OL:ihin. Ryhmä havaitsi, että yhdiste ESI1 (epigenetic Suppression Inhibitor-1) oli lähes viisi kertaa tehokkaampi kuin mikään muu tutkittu yhdiste.

Yhdiste kolminkertaisti halutun histonimerkin H3K27ac pitoisuudet OL:issa, samalla kun se vähensi dramaattisesti kahden repressiivisen histonimerkin tasoja. Lisäksi tutkimus paljasti uuden tavan, jolla ESI1 edistää erityisten kalvottomien säätelysolmujen, jotka tunnetaan nimellä "biomolekyylikondensaatit", muodostumista soluytimeen, jotka säätelevät rasva- ja kolesterolitasoja.

Nämä solmut toimivat polttopisteinä, jotka lisäävät välttämättömien rasvojen ja kolesterolin tuotantoa, joita tarvitaan hermosäikeiden tärkeän osan, myeliinin, luomiseen.

Etujen osoittaminen hiirissä ja laboratoriossa kasvatetuissa ihmiskudoksissa

Sekä ikääntyvillä että MS-tautia jäljittelevillä hiirillä ESI1-hoito stimuloi myeliinivaipan tuotantoa ja paransi menetettyä neurologista toimintaa. Testaukseen sisältyi geenin aktivoitumisen seuranta, mikroskooppisten uusien aksoneja ympäröivien myeliinituppien mittaaminen ja havainnointi, että hoidetut hiiret suorittivat vesisokkelon nopeammin.

Tiimi testasi sitten hoitoa laboratoriossa kasvatetuilla ihmisen aivosoluilla. Ryhmä käytti eräänlaista aivojen organoidia, myeliiniorganoideja, jotka ovat huomattavasti yksinkertaisempia verrattuna kokonaisiin aivoihin, mutta silti tuottavat monimutkaisia myelinisoivia soluja. Kun organoidit altistettiin ESI1:lle, hoito pidensi myelinisoituvien solujen myeliinivaippaa, tutkimus raportoi.

Seuraukset ja seuraavat vaiheet

MS on tunnetuin useista merkittävistä hermostoa rappeutuvista sairauksista. Uudet löydöt voivat inspiroida uutta lähestymistapaa näiden sairauksien rappeuttavien vaikutusten pysäyttämiseen, Lu sanoo.

Myeliiniregeneraatiohoidoista voi olla apua myös ihmisille, jotka toipuvat aivo- ja selkäydinvammoista.

Mutta tutkimuksen kauaskantoisin vaikutus on mahdollisuus käyttää ESI1:tä tai vastaavia yhdisteitä auttamaan hidastamaan tai jopa kääntämään kognitiivista menetystä, jota usein esiintyy iän myötä. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että myeliinin menetyksellä on merkitystä ikääntymiseen liittyvässä kognitiivisessa menetyksessä, Lu sanoo.

Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin sen määrittämiseksi, voidaanko ESI1:n kliiniset tutkimukset aloittaa mahdollisena hoitona. Esimerkiksi ESI1:n vaikutuksia voi olla tarpeen muuttaa säätämällä annosta ja hoidon kestoa tai käyttämällä "sykevää hoitoa" tiettyinä ajanjaksoina. Lisää tutkimusta tarvitaan myös sen selvittämiseksi, voidaanko kehittää vielä tehokkaampia yhdisteitä kuin ESI1.

"Tämä tutkimus on vasta alkua", Lu sanoo. "Ennen ESI1:n löytämistä useimmat tutkijat uskoivat, että MS-taudin remyelinaation epäonnistuminen johtui pysähtyneestä progenitorien kehityksestä. Nyt näytämme todisteita siitä, että vaurioituneissa aivoissa olevien OL:iden toiminnan estyminen voi mahdollistaa myeliinin uusiutumisen." p>