Näkökulma apinarokkoviruksen kasvavaan uhkaan

Asiakirjassa Nature Microbiology Bernard Moss National Institute of Allergy and Infectious Diseasesin virustautien laboratoriosta tiivistää ja käsittelee saatavilla olevaa tieteellistä tietoa aiheesta. Zoonoottinen MPX-viruksen isorokkotauti (tunnetaan aiemmin nimellä "apinarokko"). Ottaen huomioon levinneisyyden äkillisen ja hälyttävän maailmanlaajuisen kasvun (38 ilmoitetusta tapauksesta vuosina 1970–1979 yli 91 000 tapaukseen vuosina 2022–2023) ja ensimmäiset dokumentoidut asiakirjat seksuaalisesta tartunnasta (enimmäkseen miesten kanssa seksiä harrastavien miesten keskuudessa [MSM]). Tauti on nyt sisällytetty Maailman terveysjärjestön (WHO) ulkoiseen tilanneraporttiin nro 30, jossa korostetaan tarvetta ymmärtää virusta paremmin uusien tapausten torjumiseksi.

Tässä katsaustutkimuksessa tarkastellaan MPXV:n biologiaa ja genetiikkaa, sen epidemiologiaa, mahdollisia eläinvarantoja, toiminnallista genetiikkaa ja eläinmallien käyttökelpoisuutta tutkimuksessa taudin leviämisen rajoittamiseksi. Artikkelissa korostetaan nykyisen tieteellisen tiedon puutetta tällä alalla ja lisätutkimuksen tarvetta tautien vuorovaikutuksen mekanismien selvittämiseksi ihmisillä keskittyen kolmen tunnetun MPXV-tyypin (1, 2a ja 2b) vaikutusmekanismien tulkintaan. ).

Mikä MPXV on ja miksi lääkärit ovat huolissaan tästä taudista?

Monkeypox virus (MPXV) on zoonoottinen patogeeni rokkovirusten perheestä, joka kuuluu Orthopoxviruses-sukuun (alaheimoon Chordopoxvirinae). Se on läheistä sukua variolavirukselle (VARV, isorokkon taudinaiheuttaja), vacciniavirukselle (CPXV) ja ektomeliavirukselle (ECTV, jyrsijän hiiren poxin aiheuttaja). MPXV eristettiin ja kuvattiin ensimmäisen kerran vankeudessa pidetyistä cynomolgus-kaloista vuonna 1958, ja ihmisten tartunnat tunnistettiin Keski- ja Länsi-Afrikassa 1970-luvun alussa.

Vaikka tämä virus ei ole kliinisesti yhtä vaarallinen kuin nyt hävitetty isorokko, isorokko tunnetaan oireistaan, jotka ovat ihon punoitus, korkea kuume, vesikulopustulaarinen ihottuma ja lymfadenopatia. Tämän taudin kuolleisuuden on raportoitu vaihtelevan

Maailmanlaajuisen levinneisyyden lisääntyminen, ihmisestä toiseen leviämisen havaitseminen ja maailmanlaajuisen kuolleisuuden lisääntyminen (167 vahvistettua kuolemaa vuosina 2022–2023) sai Maailman terveysjärjestön (WHO) julistamaan MPXV:n "kansainväliseksi kansanterveyshätätilanteeksi" ja sisällyttämään sen. Ulkoisessa raportissa tilanteesta nro 30. Valitettavasti sairauden pitkästä historiasta huolimatta MPXV:n tutkimus on edelleen riittämätöntä. Tämän katsauksen tavoitteena on syntetisoida, koota ja keskustella saatavilla olevasta tieteellisestä kirjallisuudesta kolmen tunnetun MPXV-kladin epidemiologiasta, jotta kliinikoille ja poliittisille päättäjille voidaan tarjota tarvittavat tiedot taudin hillitsemiseksi ja mahdollisesti isorokkon kaltaisen hävittämisen saavuttamiseksi.

Biologia, genetiikka ja toiminnallinen genetiikka MPXV

Kuten kaikki muutkin vacciniavirukset, MPXV on suuri, kaksijuosteinen DNA-virus, joka käyttää (yleensä nisäkäs) isäntäsolujensa sytoplasmaa selviytymiseen ja replikaatioon. Ottaen huomioon MPXV-spesifisten tutkimusten niukkuus, suuri osa MPXV-biologian ymmärryksestämme perustuu havaintoihin rokoteviruksen (VACV) biologiasta, epidemiologiasta ja toiminnallisesta genetiikasta. Lyhyesti sanottuna virus sitoutuu ensin isäntäsoluun, fuusioituu solukalvojen kanssa ja vapauttaa sitten tumansa solun sytoplasmaan. Tämä vapautuminen laukaisee virusten mRNA:iden transkription, jotka koodaavat 1. Entsyymejä viruksen genomin replikaatioon, 2. Transkription välivaiheen mRNA:ita ja 3. Pintaproteiineja isännän immuunijärjestelmän kiertoon ja puolustamiseen.

"Viruksen evoluution nopeus määräytyy ensisijaisesti mutaatioiden perusteella. Rokotteen oikolukijan DNA-polymeraasin virheprosentti on alhainen, ja VARV-analyysit ihmisillä ja MPXV simpanssilla osoittavat 1 × 10-5 ja 2 × 10-6 nukleotidisubstituutiota kohdetta kohden vuodessa, tämä määrä on huomattavasti pienempi kuin SARS-CoV-223:n ja influenssaviruksen24 arvioidut 0,8–2,38 × 10–3 ja 2 × 10–3 nukleotidisubstituutiot per vuosi. In vitro -tutkimukset viittaavat geenin päällekkäisyydet (tunnetaan nimellä harmonikkamalli) voivat edeltää muita mutaatiotapahtumia ortopoksiviruksissa, mikä mahdollistaa kiihtyneen sopeutumisen isännän antiviraaliseen puolustukseen."

Viimeaikaiset geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aiemmin oletettu yksittäinen MPXV-kanta koostuu itse asiassa kolmesta kladista - kladista 1, jota esiintyy pääasiassa Keski-Afrikan maissa, ja kladeista 2a ja 2b, joita esiintyy pääasiassa Länsi-Afrikassa. Genominen ero kladien välillä on 4–5 % (kladi 1 vs. Kladit 2a/2b) ja ~2 % kladien 2a ja 2b välillä.

"Suurin osa kladien välisistä eroista on ei-synonyymejä nukleotidipolymorfismeja, ja ne voivat mahdollisesti vaikuttaa replikaatioon tai isäntävuorovaikutukseen. Kuitenkin melkein kaikki kladien I, IIa ja IIb geenit näyttävät ehjiltä, kuten isäntävuorovaikutusgeenien konservoitunut pituus osoittaa. " p>

Funktionaaliset geneettiset tutkimukset ovat havainneet, että deleetiot vähentävät merkittävästi viruksen replikaatiota kädellisissä (NHP) -malleissa, mutta tämä tieteenala on vielä lapsenkengissään, ja lisää tutkimusta tarvitaan ennen kuin geneettisiä interventioita voidaan toteuttaa MPXV:n torjuntaan. p>

Epidemiologia ja eläinvarastot

Viimeaikaisiin maailmanlaajuisiin epidemioihin vuosina 2018–2019 ja 2022–2023 asti MPOX-tapaukset rajoittuivat pääasiassa Keski- ja Länsi-Afrikkaan. Alueen sisälliskonfliktin, lääketieteellisten testauslaitosten puutteen syrjäisillä maaseutualueilla ja MPoxan virheellisen tunnistamisen vuoksi isorokkoksi ennen sen hävittämistä, MPoxan esiintyvyyttä koskevien arvioiden uskotaan olevan aliarvioitu.

"Tapausraportit, joita vaaditaan Kongon demokraattisessa tasavallassa, mutta joita ei ole vahvistettu, osoittivat tapausten määrän nousevan: 38:sta vuosina 1970–1979 18 788:aan vuosina 2010–2019 ja 6 216:een vuonna 2020. 1. Tammikuuta - 12. Marraskuuta 2023 12,5693 Tapauksia raportoitiin muissa Keski-Afrikan maissa, kuten Keski-Afrikan tasavallassa, Kamerunissa, Kongossa, Gabonissa ja Etelä-Sudanissa, joissa ilmoitusten ei uskota johtuvan metsästyksestä, villieläinten käsittelystä tai syömisestä metsät."

Eläinten varastoja pidetään yleisimpana MPOX-tartuntareittinä, ja miesten kanssa seksiä harrastavat miehet (MSM) seuraavat yleisimpiä. Vaikka ensimmäisen tunnistetun MPXV:n lähde oli vankeudessa pidetyt aasialaiset apinat, niiden luonnonvaraisten vastineiden tutkimukset eivät ole onnistuneet tunnistamaan tartunnan saaneita populaatioita Aasiassa. Sitä vastoin Keski- ja Länsi-Afrikan alamailta löydettiin suuria jyrsijöiden (yleensä puiden), apinoiden ja lepakoiden populaatioita, jotka ovat saaneet taudin. Suurin esiintyvyys havaittiin Funisciuris- ja Heliosciuris-suvun jyrsijöillä, joita pidetään tämän taudin tärkeimpinä zoonoosivarastoja.

Huolimatta useista vuosikymmenistä MPoxin löytämisestä, tietomme taudista ja sen virusmekanismeista ovat edelleen erittäin riittämättömät. Tuleva tutkimus MPXV:n biologiasta, erityisesti sen tavoista kiertää isännän immuunijärjestelmää ja vuorovaikutuksia, auttaisi hillitsemään sen leviämistä erityisesti Afrikassa.

"Rokotteiden ja lääkkeiden tasapuolisempi jakelu, MPXV:n epidemiologian parempi ymmärtäminen, MPXV:n eläinvarastojen tunnistaminen, jotka voivat välittää MPXV:tä ihmisiin, ja parempi ymmärrys ihmisestä toiseen leviämisestä ovat tarpeen, jos me on hallita paremmin tai jopa estää tulevia mpoxa-epidemia."