Litiumin puutos ja Alzheimerin taudin puhkeaminen: Mitä löydettiin ja miksi sillä on merkitystä

Hiirten aivoissa oman litiumin puute (ei pillereissä olevan litiumin, vaan kehossa pieninä määrinä kiertävän aineen puute) kiihdyttää Alzheimerin taudin keskeisiä oireita – enemmän amyloidia ja fosfo-tauta, tulehtuneita mikrogliasoluja ja astrosyyttejä, synapsien, aksonien ja myeliinin menetystä sekä muistinmenetystä. Tämän "endo-litiumin" korvaaminen pienillä annoksilla erityistä litiumorotaattimuotoa estää ja jopa osittain kääntää nämä muutokset Alzheimerin taudin malleissa ja ikääntyvissä, terveissä hiirissä. Mekaanisesti osa vaikutuksesta tapahtuu GSK3β-kinaasientsyymin suppression kautta. GSK3β-kinaasilla on pitkään ollut yhteys taudin patogeneesiin. Tutkimus on julkaistu Nature -lehdessä.

Mitä tiedemiehet tarkalleen ottaen tekivät?

• Hiirten ruokavaliosta oli vähennetty litiumia niin, että niiden aivokuoren litiumtasot laskivat noin 50 %. Tämä johti eläimillä nopeutuneisiin Alzheimerin taudin kaltaisiin prosesseihin: amyloidiplakkeihin, fosfo-tauhun, neuroinflammaatioon, synapsien/myeliinin menetykseen ja kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemiseen. Jotkin näistä vaikutuksista liittyivät GSK3β:n aktivaatioon.
• He suorittivat yksitumaisen RNA-sekvensoinnin (pohjimmiltaan he "skannasivat" geeniaktiivisuutta aivosolutyypeittäin) ja havaitsivat, että litiumin puutteessa transkriptoomiset muutokset monissa solupopulaatioissa ovat päällekkäisiä Alzheimerin taudin muutosten kanssa.
• He kokeilivat litiumorotaattia (LiO), orgaanista litiumsuolaa, joka tarttuu amyloidiin harvemmin kuin tavallinen litiumkarbonaatti (LiC). Pienillä annoksilla, jotka pitivät litiumpitoisuudet "luonnollisella" tasolla, LiO esti ja/tai kumosi Alzheimerin taudin oireita ja muistinmenetystä sekä vähensi ikään liittyvää tulehdusta normaaleilla hiirillä.

Miksi juuri "orostat"?

Vanha ajatus on, että litium auttaa hermoston rappeutumisessa (se on myös psykiatrinen lääke). Käytännössä kliinisessä litiumkarbonaatissa on usein kaksi ongelmaa:

1. Myrkyllisyys farmakologisilla annoksilla (munuaiset, kilpirauhanen).
2. Amyloidia sairastavissa aivoissa karbonaatista peräisin oleva litium näyttää jäävän loukkuun plakkeihin ja pääsevän heikommin muuhun kudokseen.

Kirjoittajat osoittivat fysikaalis-kemiallisia eroja: orgaanisilla suoloilla (mukaan lukien Li2O2) on alhaisempi johtavuus/ionisaatio ja ne sitoutuvat vähemmän Aβ-oligomeereihin, joten ne "jumiutuvat" vähemmän plakkeihin → enemmän litiumia on saatavilla terveessä kudoksessa. Hiirten mikrokoetinkartoituksessa Li2O2 antoi alhaisemman "plakki/ei-plakki"-suhteen ja korkeamman litiumpitoisuuden hippokampuksen terveissä osissa verrattuna LiC:hen.

Mikä hiirissä tarkalleen ottaen parani?

• Vähemmän amyloidia ja fosfo-taua, enemmän postsynaptista proteiinia PSD-95.
• Parempi myeliini ja enemmän oligodendrosyyttejä aivokurkiaisessa.
• Vähemmän aktivoituneita mikrogliasoluja ja astrosyyttejä (Iba1, GFAP), alhaisemmat proinflammatoristen sytokiinien (IL-6, IL-1β) pitoisuudet.
• Mikrogliasolut olivat aktiivisempia Aβ:n talteenotossa ja hyödyntämisessä (sekä in vivo vanhoissa hiirissä että solupohjaisissa määrityksissä).
• Muisti palautui, vaikka LiO₂-hoito aloitettiin amyloidopatologian myöhäisissä vaiheissa (Morrisin vesisokkelotesti), ilman muutoksia yleisessä aktiivisuudessa/ahdistuksessa.

Molekyylitasolla Li2O2 vähensi GSK3β-aktiivisuutta (mukaan lukien fosforyloitu aktiivinen muoto) ja lisäsi ydin-β-kateniinia, odotettuja markkereita reitin estolle, jonka kautta litium voi vaikuttaa tauhun ja plastisuuteen.

Miten tämä liittyy ihmisiin?

• Työ osoittaa, että litiumin homeostaasi ei ole mikään pieni asia: sen häiriintyminen voi olla varhainen lenkki Alzheimerin taudin patogeneesissä (ainakin malleissa). Korvaava "mikroannos"-hoito amyloidia ohittavilla suoloilla näyttää lupaavalta ennaltaehkäisevältä tai terapeuttiselta lähestymistavalta – jälleen: malleissa.
• Tärkeää: tässä ei ole kyse litiumlisien "juomisesta". Luonnollisiin pitoisuuksiin verrattavissa olevat matalat pitoisuudet toimivat hiirillä; turvallisuutta/tehoa ihmisillä ei ole osoitettu. Klassinen karbonaatti terapeuttisina pitoisuuksina on erilainen annos ja riskit (munuaiset, kilpirauhanen), ja orotaatti on erilainen suola, eikä sen kinetiikkaa/turvallisuutta pitkäaikaiskäytössä iäkkäillä ihmisillä ole tutkittu kliinisesti.

Rajoitukset ja mitä seuraavaksi

• Tämä on hiiritutkimus + hiiren tumasekvensointi; vastaavat löydökset on vahvistettava ihmisillä.
• Kirjoittajat valitsivat annokset ja hoito-ohjelmat huolellisesti. Niitä ei voida siirtää "sellaisenaan" kliiniseen käyttöön: tarvitaan vaiheen I–III tutkimuksia, tiukkaa turvallisuuden seurantaa (elektrolyytit, munuaiset, kilpirauhanen) ja litiumin jakautumisen biomarkkereita aivoissa.
• Mielenkiintoisia kysymyksiä tulevaisuutta ajatellen:
  • Onko mahdollista seurata "aivojen litiumia" ei-invasiivisesti?
  • Toimiiko lähestymistapa jo lievän kognitiivisen heikkenemisen hoidossa?
  • Auttaako se muihin "amyloidi"-tiloihin tai traumaattisiin mikrogliasolujen muutoksiin?
  • Onko olemassa geneettisiä/metabolisia tekijöitä, jotka vaikuttavat litiumin homeostaasiin?

Johtopäätös

Työ vie varovasti kohti ajatusta: amyloidin ja taun lisäksi myös aivojen alkuainekoostumuksen (litium!) mikroskooppiset muutokset voivat muuttaa merkittävästi taudin etenemistä. Ja jos "oikea" litiumtausta voidaan palauttaa harkitusti ja turvallisesti – erityisesti suoloilla, jotka eivät tartu plakkeihin – tästä voi tulla uusi Alzheimerin taudin ehkäisy- ja hoitomuoto. Toistaiseksi tämä on kaunis, eläinkokeilla todistettu tarina – mutta riittävän vahva siirtyäkseen ihmisiin.